farmacología clínica
mecanismo de acción
Lisinopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en sujetos humanos y animales. La ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I a la sustancia vasoconstrictora, la angiotensina II. la angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Los efectos benéficos de lisinopril en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca parecen provenir principalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona.,La inhibición de la ECA da lugar a una disminución de la angiotensina II plasmática que conduce a un aumento de la actividad vasopresora y a una disminución de la secreción de aldosterona. La menor disminución puede resultar en un pequeño aumento de potasio sérico. En pacientes hipertensos con función renal normal tratados con Zestril en monoterapia durante un máximo de 24 semanas, el aumento medio del potasio sérico fue de aproximadamente 0,1 mEq/L; sin embargo, aproximadamente el 15% de los pacientes presentaron aumentos superiores a 0,5 mEq/L y aproximadamente el 6% presentaron una disminución superior a 0,5 mEq/L., En el mismo estudio, los pacientes tratados con Zestril e hidroclorotiazida durante un máximo de 24 semanas tuvieron una disminución media del potasio sérico de 0,1 mEq/L; aproximadamente el 4% de los pacientes presentaron aumentos superiores a 0,5 mEq/l y aproximadamente el 12% presentaron una disminución superior a 0,5 mEq/L . La eliminación de angiotensina II retroalimentación negativa sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad de la plasmarenina.
la ECA es idéntica a la quininasa, una enzima que degrada la bradiquinina. Queda por dilucidar si el aumento de los niveles de bradiquinina, un potente vasodepressorpéptido, desempeña un papel en los efectos terapéuticos de Zestril.,
mientras que el mecanismo a través del cual Zestril reduce la presión sanguínea se cree que es principalmente la supresión del sistema therenin-angiotensina-aldosterona, Zestril es antihipertensivo incluso pacientes hospitalizados con hipertensión de baja renina. Aunque Zestril fue antihipertensivo en todas las razas estudiadas, los pacientes hipertensos de raza negra (normalmente una población con bajo reninhipertensivo) tuvieron una respuesta media a la monoterapia menor que los pacientes no negros.,
la administración concomitante de Zestril y Hidroclorotiazida redujo aún más la presión arterial en pacientes de raza negra y no Negra y las diferencias raciales en la respuesta de la presión arterial dejaron de ser evidentes.
FARMACODINAMIA
hipertensión
pacientes adultos: la administración de Zestril a pacientes con hipertensión resulta en una reducción de la presión sanguínea en decúbito supino y de pie en aproximadamente el mismo grado sin taquicardia compensatoria., Normalmente no se observa hipotensión postural sintomática, aunque puede producirse y debe anticiparse en pacientes con depleción de volumen y/o sal . Cuando se administra junto con diuréticos tipo tiazida, los efectos reductores de la presión sanguínea de los dos fármacos son aproximadamente aditivos.
en la mayoría de los pacientes estudiados, se observó el inicio de la actividad antihipertensiva una hora después de la administración oral de una dosis individual de Zestril, alcanzándose la reducción máxima de la presión arterial a las 6 horas., Aunque se observó un efecto antihipertensivo 24 horas después de la administración con dosis únicas diarias recomendadas, el efecto fue más consistente y el efecto medio fue considerablemente mayor en algunos estudios con dosis de 20 mg o más que con dosis más bajas; sin embargo, en todas las dosis estudiadas, el efecto antihipertensivo medio fue sustancialmente menor 24 horas después de la administración que 6 horas después de la administración.
los efectos antihipertensivos de Zestril se mantienen durante el tratamiento a largo plazo., La retirada brusca de Zestril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial ni con un aumento significativo de la presión arterial en comparación con los niveles previos al tratamiento.
agentes antiinflamatorios no esteroideos
en un estudio en 36 pacientes con hipertensión leve a moderada, en el que los efectos antihipertensivos de Zestril solo fueron comparados con Zestril administrado concomitantemente con indometacina, el uso de indometacina se asoció con un efecto reducido, aunque la diferencia entre los dos regímenes no fue significativa.,
farmacocinética
pacientes adultos: tras la administración oral de Zestril, las concentraciones séricas máximas de lisinopril se producen en aproximadamente 7 horas,aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Los alimentos no alteran la disponibilidad biológica de Zestril. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa la Unión saturable a ACE y no es proporcional a todose., Tras la administración múltiple, lisinopril muestra una semivida efectiva de 12 horas.
Lisinopril no parece estar unido a otras serumproteínas. Lisinopril no se metaboliza y se excreta sin cambios en la orina. Basándose en la recuperación urinaria, el grado medio de absorción de lisinopril es de aproximadamente el 25%, con una gran variabilidad interindividual (6-60%)en todas las dosis analizadas (5-80 mg)., La biodisponibilidad absoluta de lisinopril se reduce al 16% en pacientes con cardiopatía congestiva estable de clase II-IV de la NYHA, y el volumen de distribución parece ser ligeramente menor que en sujetos normales. La biodisponibilidad oral de lisinopril en pacientes con infarto agudo de miocardio es similar a la de voluntarios sanos.
el deterioro de la función renal disminuye la eliminación del isinopril, que se excreta principalmente a través de los riñones, pero este descenso se vuelve clínicamente importante solo cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 mL / min., Por encima de esta tasa de filtración glomerular, la eliminaciónla mitad de la vida es poco cambiado. Sin embargo, con un mayor deterioro, los niveles pico y troughlisinopril aumentan, el tiempo hasta la concentración pico aumenta y el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario se prolonga .Lisinopril se puede eliminar por hemodiálisis.
pacientes pediátricos: se estudió la farmacocinética del isinopril en 29 pacientes hipertensos pediátricos entre 6 y 16 años con tasa de filtración glomerular > 30 mL/min/1,73 m . Dosis posteriores de 0,1 a 0.,2 mg por kg, las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario de isinoprilo se produjeron en el plazo de 6 horas y el grado de absorción basado en la recuperación urinaria fue de aproximadamente el 28%. Estos valores son similares a los obtenidos anteriormente en adultos. El valor típico del aclaramiento oral de lisinopril (aclaramiento sistémico/disponibilidad absoluta) en un niño de 30 kg es de 10 L/h, lo que aumenta en proporción a la función renal., En un estudio farmacocinético multicéntrico, Abierto, de lisinoprilo oral diario en 22 pacientes hipertensos pediátricos con trasplante renal estable (edades 7-17 años; tasa de filtración glomerular estimada > 30 mL/min/1,73 m2), las exposiciones normalizadas a dosis se encontraban en el rango notificado previamente en niños sin trasplante renal.
estudios clínicos
hipertensión
se realizaron dos estudios de dosis-respuesta utilizando un régimen de una vez al día en 438 pacientes hipertensos leves a moderados que no estaban tomando diuréticos.La presión arterial se midió 24 horas después de la administración., Se observó un efecto antihipertensivo de Zestril con 5 mg de Zestril en algunos pacientes. Sin embargo, en ambos estudios, la reducción de la presión sanguínea se produjo antes y fue mayor en pacientes tratados con 10, 20 u 80 mg de Zestril que en pacientes tratados con 5 mg de Zestril.
en ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión leve moderada, los pacientes fueron tratados con 20-80 mg diarios de Zestril,hidroclorotiazida 12.,5-50 mg diarios o atenolol 50-200 mg diarios; y en otros estudios de pacientes con hipertensión moderada a severa, los pacientes fueron tratados con Zestril 20-80 mg diarios o metoprolol 100-200 mg diarios. Zestril demostró reducciones superiores de la sistólica y diastólica en comparación con la hidroclorotiazida en una población que era 75% caucásica. Zestril fue aproximadamente equivalente aatenolol y metoprolol en la reducción de la presión arterial diastólica, y tuvo algunos efectos mayores sobre la presión arterial sistólica.,
Zestril tuvo reducciones de presión arterial y efectos adversos similares en pacientes más jóvenes y mayores ( > 65 años). Fue menos eficaz en la reducción de la presión arterial en negros que en caucásicos.
en estudios hemodinámicos de Zestril en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial se acompañó de una reducción en la resistencia arterial periférica con poco o ningún cambio en el gasto cardiaco y en la frecuencia cardíaca., En un estudio en nueve pacientes hipertensos, tras la administración de Zestril, hubo un aumento del flujo sanguíneo renal medio que no fue significativo. Los datos de varios estudios pequeños son inconsistentes con el respecto al efecto de lisinopril sobre la tasa de filtración glomerular en pacientes hipertensos con función renal normal, pero sugieren que los cambios, si alguno, no son grandes.
en pacientes con hipertensión renovascular, se ha demostrado que Zestril es bien tolerado y eficaz en la reducción de la presión arterial .,
pacientes pediátricos: en un estudio clínico en el que participaron 115 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban < 50 kg recibieron 0,625, 2,5 o 20 mg de Zestril una vez al día y los pacientes que pesaban ≥ 50 kg recibieron 1,25, 5 o 40 mg de Zestrilonce al día. Al final de las 2 semanas, Zestril redujo la presión arterial Valle de forma dependiente de la dosis con eficacia antihipertensiva demostrada a dosis >1,25 mg (0,02 mg por kg)., Este efecto se confirmó en una fase de retirada aleatorizada, en la que la presión diastólica aumentó aproximadamente 9 mmHg más en los pacientes aleatorizados a placebo que en los pacientes que permanecieron con las dosis media y alta de lisinopril. El efecto antihipertensivo dependiente de la dosis de Zestril fue consistente en varios subgrupos demográficos: edad, estadio de Tanner,sexo y raza. En este estudio, lisinopril fue generalmente bien tolerado.,
en los estudios pediátricos anteriores, Zestril se administró eitheras comprimidos o en suspensión para aquellos niños y lactantes que no pudieron tomar comprimidos o que necesitaron una dosis más baja que la Disponible en forma de comprimidos.
insuficiencia cardiaca
en dos estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración se comparó la adición de Zestril hasta 20 mg diarios a la solución digital y diurética. La combinación de Zestril, digitálicos y diuréticos redujo los siguientes signos y síntomas de insuficiencia cardíaca: edema, estertores, disnea paroxística nocturna y distensión venosa yugular., En uno de los estudios, la combinación de Zestril, digitálicos y diuréticos redujo la ortopnea, la presencia de sonido del tercer corazón y el número de pacientes clasificados como clase III y IV de la NYHA; y mejoró la tolerancia al ejercicio. Un estudio de supervivencia grande (más de 3000 pacientes), el ensayo theATLAS, comparando 2.5 y 35 mg de lisinopril en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, mostró que la dosis más alta de lisinopril tuvo resultados al menos favorables como la dosis más baja.,
durante los ensayos clínicos controlados basales, en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que recibieron digitálicos y diuréticos, dosis únicas de Zestril dieron lugar a disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular sistémica y presión arterial acompañadas de un aumento de la salida cardiaca y sin cambios en la frecuencia cardiaca.,
infarto agudo de miocardio
El estudio Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’Infartomiocardico (GISSI-3) fue un ensayo clínico multicéntrico, controlado, aleatorizado, no ciego, realizado en 19.394 pacientes con infarto agudo de miocardio(im) ingresados en una Unidad Coronaria. Se diseñó para examinar los efectos del tratamiento a corto plazo (6 semanas) con lisinopril, nitratos, su combinación o ninguna terapia sobre la mortalidad a corto plazo (6 semanas) y sobre la muerte a largo plazo y la función cardíaca marcadamente deteriorada., Los pacientes hemodinámicamente estancados que se presentaban dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas fueron aleatorizados, en un diseño factorial de 2 x 2,a seis semanas de 1) Zestril solo (n=4841), 2) nitratos solos (n=4869),3) Zestril más nitratos (n=4841), o 4) control abierto (n=4843). Todos los pacientes recibieron terapias de rutina, incluyendo trombolíticos (72%), aspirina (84%) y bloqueador abeta (31%), según corresponda, normalmente utilizados en pacientes con infarto agudo de miocardio (im).,
el protocolo excluyó a los pacientes con hipotensión (presión sanguínea sistólica ≤ 100 mmHg), insuficiencia cardíaca grave, shock cardiogénico, disfunción andrenal (creatinina sérica > 2 mg por dL y/o proteinuria > 500 mg por 24 h). Los pacientes aleatorizados a Zestril recibieron 5 mg dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas, 5 mg después de 24 horas y luego 10 mg al día.Los pacientes con presión arterial sistólica inferior a 120 mmHg al inicio recibieron 2,5 mg de Zestril., Si se producía hipotensión, se reducía la dosis de Zestril o, si se producía hipotensión grave, se interrumpía la administración de Zestril .
los desenlaces primarios del ensayo fueron la mortalidad global a las 6 semanas y un punto final combinado a los 6 meses después del infarto de miocardio, consistente en el número de pacientes que fallecieron, tuvieron insuficiencia cardiaca congestiva clínica tardía (día 4) o tuvieron un daño ventricular izquierdo extenso definido como fracción de eyección ≤ 35% o una puntuación acinético-discinética ≥45%. Los pacientes que recibieron Zestril (n = 9.646), solo o con nitratos, tuvieron un riesgo de muerte un 11% menor (p = 0.,04) en comparación con los pacientes que no recibieron Zestril(n=9.672) (6,4% frente a 7,2%, respectivamente) a las seis semanas. Aunque a los pacientes aleatorizados para recibir Zestril durante un máximo de seis semanas también les fue numéricamente mejor en el punto final combinado a los 6 meses, la naturaleza abierta de la evaluación de la insuficiencia cardíaca, la pérdida sustancial de ecocardiografía de seguimiento y el exceso sustancial de Zestril entre las 6 semanas y los 6 meses en el grupo aleatorizado a 6 semanas de lisinopril, imposibilita cualquier conclusión sobre este punto final.
Los pacientes con infarto agudo de miocardio, tratados con Zestril, tuvieron una mayor (9,0% frente a 3.,7%) incidencia de hipotensión persistente (presión arterial sistólica < 90 mmHg durante más de 1 hora) y función de Renald (2,4% frente a 1,1%) intrahospitalaria y a las seis semanas (aumento de la concentración de creatinina a más de 3 mg por dL o duplicación o más de la concentración de creatinina sérica basal) .