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precauciones
miopatía/rabdomiolisis
Simvastatina ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raras ocasiones se han producido muertes., El riesgo de miopatía aumenta por los niveles plasmáticos elevados de simvastatina y ácido de simvastatina. Los factores de predisposición a la miopatía incluyen edad avanzada (≥65 años), Sexo Femenino, hipotiroidismo no controlado e insuficiencia renal. Los pacientes chinos pueden tener un mayor riesgo de miopatía .
el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales fueron incluidos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.,03% y 0,08% a 20 y 40 mg / día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que la observada con las dosis más bajas. En estos ensayos, se monitorizó cuidadosamente a los pacientes y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.
en un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.,7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad o dolor muscular inexplicable con una creatina-cinasa sérica >10 veces el límite superior de la normalidad) en pacientes tratados con 80 mg/día fue aproximadamente del 0,9% en comparación con el 0,02% en pacientes tratados con 20 mg/día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK >40 veces el LSN) en pacientes tratados con 80 mg/día fue aproximadamente del 0,4% en comparación con el 0% en pacientes tratados con 20 mg/día., La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, fue mayor durante el primer año y luego disminuyó notablemente durante los años siguientes de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.
el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, es mayor en pacientes que reciben 80 mg de simvastatina en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para reducir el C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina., Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de VYTORIN debe usarse solo en pacientes hospitalizados que hayan estado tomando VYTORIN 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular .Sin embargo, si un paciente que actualmente tolera la dosis de 10/80 mg de VYTORIN necesita iniciar un tratamiento con un fármaco que interactúa y que está contraindicado o asociado con un límite máximo de dosis de simvastatina, se debe cambiar a un régimen alternativo de estatinas o basado en estatinas con menos potencial de interacción fármaco-fármaco., Se debe advertir a los pacientes del aumento del riesgo de miopatía, incluida rabdomiolisis, y notificar inmediatamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si aparecen síntomas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente .
en el estudio de protección cardíaca y Renal (SHARP), se asignó a 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica a recibir 10/20 mg diarios de VYTORIN (n=4.650) o placebo (n=4.620). Durante una mediana del periodo de seguimiento de 4.,A los 9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad o dolor muscular inexplicable con una creatina quinasa sérica >10 veces el límite superior de la normalidad ) fue del 0,2% para VYTORIN y del 0,1% para placebo: la incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK > 40 veces el LSN) fue del 0,09% para Vytorin y 0,02% para placebo.
en la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han notificado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba., Sin embargo, se ha notificado rabdomiolisis con ezetimiba en monoterapia y con la adición de ezetimiba a fármacos conocidos por estar asociados con un aumento del riesgo de rabdomiolisis, como los derivados del ácido fíbrico. VYTORIN y un fenofibrato, si se toman concomitantemente, deben interrumpirse inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía.,
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con VYTORIN o cuya dosis de VYTORIN esté aumentando deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y deben notificar inmediatamente cualquier dolor muscular no explicado, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de interrumpir el tratamiento con VYTORIN. El tratamiento con VYTORIN debe continuar inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando se interrumpió rápidamente el tratamiento con simvastatina., Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con VYTORIN o cuya dosis se está aumentando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina han tenido historias clínicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de una diabetes mellitus de larga data. Tales pacientes que toman VYTORIN merecen una supervisión más estrecha.
el tratamiento con VYTORIN debe interrumpirse si se presentan niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o se sospecha miopatía., El tratamiento con VYTORIN también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, por ejemplo, sepsis; hipotensión; cirugía mayor; traumatismo; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves; o epilepsia no controlada.
Interacciones medicamentosas
el riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta por los niveles plasmáticos elevados de simvastatina y ácido de simvastatina. Simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoforma 3A4., Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico cetólido telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, productos que contienen cobicistat o jugo de toronja. La combinación de estos preparados con VYTORIN es contraindicada., Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con VYTORIN debe suspenderse durante el curso del tratamiento .
el uso combinado de VYTORIN con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado .
Se debe tener precaución cuando se prescriban fenofibratos con VYTORIN, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran conjuntamente .,
se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, con la administración concomitante de simvastatina con COLCHICINA, y se debe tener precaución cuando se prescriba VYTORIN con COLCHICINA .
los beneficios del uso combinado de VYTORIN con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de las combinaciones: otros medicamentos hipolipemiantes (fenofibratos o, para pacientes con HoFH, lomitapida), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina .,
se han observado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina .
se han notificado casos de rabdomiolisis con VYTORIN administrado con daptomicina. Suspender temporalmente VYTORIN en pacientes que toman daptomicina .
Las recomendaciones de prescripción para agentes que interactúan se resumen en la tabla 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., La IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; anticuerpos anti-HMG CoA reductasa positivos; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante; y mejoría con agentes inmunosupresores. Puede ser necesario realizar pruebas neuromusculares y serológicas adicionales. Puede ser necesario el tratamiento con agentes inmunosupresores. Considere cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar el tratamiento con una estatina diferente. Si el tratamiento se inicia con una estatina diferente, vigile los signos y síntomas de IMNM.,
enzimas hepáticas
en tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 x LSN) de las transaminasas séricas fue del 1,7% en general para los pacientes tratados con VYTORIN y pareció estar relacionada con la dosis, con una incidencia del 2,6% para los pacientes tratados con VYTORIN 10/80. En las extensiones controladas a largo plazo (48 semanas), que incluyeron tanto a pacientes tratados recientemente como a pacientes tratados previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 x LSN) de las transaminasas séricas fue del 1,8% en general y del 3,6% en los pacientes tratados con VYTORIN 10/80., Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron con colestasis y volvieron a los valores basales después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado.
en SHARP, 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados para recibir 10/20 mg diarios de VYTORIN (n=4.650) o placebo (n=4.620). Durante una mediana del periodo de seguimiento de 4,9 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN) fue del 0,7% para VYTORIN y del 0,6% para placebo.,
se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. En raras ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si se produce daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con VYTORIN, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie VYTORIN. Tenga en cuenta que la ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, el aumento de la ALT con CK puede indicar miopatía .,
VYTORIN debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman grandes cantidades de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o las elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN.
función endocrina
con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la simvastatina, se han notificado aumentos de la HbA1c y de los niveles séricos de glucosa en ayunas.
información de asesoramiento al paciente
aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información del paciente).,
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada por el Programa Nacional de educación sobre el colesterol (NCEP), un programa de ejercicio regular y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar concomitantemente con VYTORIN . También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales sanitarios que prescriban un nuevo medicamento o aumenten la dosis de un medicamento existente de que están tomando VYTORIN.,
dolor muscular
se debe advertir a todos los pacientes que comiencen el tratamiento con VYTORIN del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y se les debe informar inmediatamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si va acompañado de malestar o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de interrumpir el tratamiento con VYTORIN. Se debe informar a los pacientes que utilicen la dosis de 10/80 mg de que el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, aumenta con el uso de la dosis de 10/80 mg., El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, que ocurre con el uso de VYTORIN aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consume jugo de toronja. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos, tanto recetados como de venta libre, con su profesional de la salud.
enzimas hepáticas
se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y posteriormente cuando esté clínicamente indicado., Se debe aconsejar a todos los pacientes tratados con VYTORIN que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia.
embarazo
se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras estén usando VYTORIN. Hable con sus pacientes sobre planes futuros de embarazo y cuándo dejar de tomar VYTORIN si están tratando de concebir., Se debe advertir a las pacientes que si se quedan embarazadas deben dejar de tomar VYTORIN y llamar a su profesional sanitario.
lactancia materna
se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen VYTORIN. Se debe aconsejar a las pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando que analicen las opciones con su profesional de la salud.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
VYTORIN
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o FERTILIDAD En animales con la combinación de ezetimiba y simvastatina., La combinación de ezetimiba con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimiba y simvastatina con o sin activación metabólica. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg / kg con la combinación de ezetimiba y simvastatina (1:1) en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.,
ezetimiba
Se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratas a dosis de hasta 1500 mg/kg/día (machos) y 500 mg/kg / día (Hembras) (~20 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). También se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratones a dosis de hasta 500 mg/kg/día (>150 veces la exposición humana a dosis de 10 mg al día basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia tumoral en ratas o ratones tratados con medicamentos.,
no se observó evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hubo evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.,
en los estudios de fertilidad orales (por sonda) de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (~7 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total).,
Simvastatina
en un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, se administraron a ratones dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que dio lugar a niveles plasmáticos medios del fármaco aproximadamente 1, 4 y 8 veces superiores al nivel plasmático medio del fármaco humano, respectivamente (como actividad inhibitoria total basada en el AUC) después de una dosis oral de 80 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en hombres con dosis medias y altas, con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas hepáticos aumentó significativamente en mujeres de dosis media y alta., El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres de dosis media y alta. Los Adenomas de la glándula Harderiana (una glándula del ojo de roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. No se observó evidencia de un efecto tumorígeno a dosis de 25 mg/kg/día.
en un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones a dosis de hasta 25 mg/kg/día, no se observó evidencia de un efecto tumorígeno (los niveles plasmáticos medios del fármaco fueron 1 veces mayores que los humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina medidos por AUC).,
en un estudio de dos años en ratas a dosis de 25 mg/kg/día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembra expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años de duración con dosis de 50 y 100 mg/kg/día produjo adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras con ambas dosis y en machos con dosis de 100 mg/kg/día)., Los adenomas de células foliculares tiroideas aumentaron en hombres y mujeres con ambas dosis; los carcinomas de células foliculares tiroideas aumentaron en mujeres con 100 mg/kg/día. El aumento de la incidencia de neoplasias tiroideas parece coincidir con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos del fármaco (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición plasmática media del fármaco tras una dosis diaria de 80 mg.,
no se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica hepática de rata o ratón. Además, no se observó evidencia de daño al material genético en un ensayo de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, un estudio de mutación directa de células de mamíferos V-79, Un estudio de aberración cromosómica in vitro en células CHO o un ensayo de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratón.,
hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina durante 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 veces el nivel máximo de exposición humana, basado en el AUC, en pacientes que recibieron 80 mg/día); sin embargo, este efecto no se observó durante un estudio de fertilidad posterior en el que se administró simvastatina a este mismo nivel de dosis a ratas macho durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis incluyendo la maduración epididimal). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas en ninguno de los estudios., A dosis de 180 mg / kg / día (que produce niveles de exposición 22 veces superiores a los de los humanos que toman 80 mg/día en base a la superficie, mg/m2), se observó degeneración de los túbulos seminíferos (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico). En perros, hubo atrofia testicular relacionada con el fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basada en el AUC, a 80 mg/día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.
uso en poblaciones específicas
embarazo
embarazo categoría X.,
VYTORIN
VYTORIN está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia primaria., No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de VYTORIN durante el embarazo; sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas en lactantes expuestos a estatinas en el útero. Los estudios de reproducción Animal de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal., Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, VYTORIN puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si VYTORIN se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto.
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que requieran tratamiento con VYTORIN para un trastorno lipídico que utilicen métodos anticonceptivos eficaces., En el caso de las mujeres que intenten concebir, se debe considerar la interrupción del tratamiento con VYTORIN. Si se produce un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con VYTORIN.
ezetimiba
en los estudios de desarrollo embriofetal oral (por sonda) de ezetimiba realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis analizadas (250, 500, 1000 mg/kg/día)., En ratas, se observó un aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, centros vertebrales cervicales no osificados, costillas acortadas) a 1000 mg/kg/día (~10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). En conejos tratados con ezetimiba, se observó un aumento de la incidencia de costillas torácicas adicionales a 1.000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). Ezetimiba atravesó la placenta cuando se administraron múltiples dosis orales a ratas y conejos preñadas.,
Los estudios de dosis múltiples de ezetimiba coadministrada con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan lugar a exposiciones más altas de ezetimiba y estatinas. Los hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en la terapia de coadministración en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día, respectivamente) que dieron lugar a 3 veces la exposición humana basada en la superficie mg / m2. Sin embargo, en estudios con otra estatina estructuralmente relacionada, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.,
hay informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a estatinas. En una revisión1 de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina estructuralmente relacionada, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/mortinatalidad no excedió lo esperado en la población general. El número de casos es adecuado solo para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo., En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se interrumpió en algún momento del primer trimestre cuando se identificó el embarazo.
madres lactantes
Se desconoce si la simvastatina se excreta en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés., Se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre .
en estudios en ratas, la exposición a ezetimiba en crías lactantes fue de hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Se desconoce si ezetimiba o simvastatina se excretan en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento de la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que están amamantando no deben tomar VYTORIN .,
uso pediátrico
se han evaluado los efectos de la ezetimiba coadministrada con simvastatina (n=126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n=122) en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). En un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas postmenarchales, de 10 a 17 años de edad (Edad Media 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicas, 4% asiáticas, 2% Negras, 13% multirraciales) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ezetimiba coadministrada con simvastatina o simvastatina en monoterapia., La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de C-LDL entre 160 y 400 mg/dL y 2) una historia clínica y presentación clínica compatibles con HeFH. El valor basal medio de C-LDL fue de 225 mg/dL (rango: 161-351 mg/dL) en el grupo tratado con ezetimiba coadministrada con simvastatina en comparación con 219 mg/dL (rango: 149-336 mg / dL) en el grupo tratado con simvastatina en monoterapia., Los pacientes recibieron coadministra ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o la simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, se coadministra ezetimibe y 40 mg de simvastatina 40 mg de simvastatina en monoterapia para el próximo 27 semanas, y de etiqueta abierta coadministra ezetimibe y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces.
los resultados del estudio en la Semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la Semana 33 fueron consistentes con los de la Semana 6.,
Tabla 3: diferencia porcentual media en la Semana 6 entre el grupo combinado de ezetimiba coadministrado con simvastatina y el grupo de simvastatina en monoterapia en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
desde el inicio del ensayo hasta el final de la Semana 33, se produjeron interrupciones debido a una reacción adversa en 7 (6%) pacientes en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en 2 (2%) pacientes en el grupo de grupo de simvastatina en monoterapia.,
durante el ensayo, se produjeron elevaciones de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT y/o AST ≥3 x LSN) en cuatro (3%) individuos en el grupo de administración concomitante de ezetimiba con simvastatina y en dos (2%) individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. Se produjeron elevaciones de CPK (≥10 x LSN) en dos (2%) individuos en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en cero individuos en el grupo de simvastatina en monoterapia.,
en este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes de ambos sexos, ni sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas.
no se ha estudiado la administración concomitante de ezetimiba con simvastatina a dosis superiores a 40 mg/día en adolescentes. Además, VYTORIN no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años ni en niñas premenarcales.
ezetimiba
basado en ezetimiba total ( ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos., No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica <de 10 años de edad.
Simvastatina
La farmacocinética de simvastatina no se ha estudiado en la población pediátrica.
uso geriátrico
de los 10.189 pacientes que recibieron VYTORIN en los ensayos clínicos, 3.242 (32%) tenían 65 años o más (incluidos 844 (8%) que tenían 75 años o más)., No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Dado que la edad avanzada (≥65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, VYTORIN se debe prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada.
debido a que la edad avanzada (≥65 años) es un factor predisponente para la miopatía, incluyendo rabdomiolisis, VYTORIN se debe prescribir con precaución en los ancianos., En un ensayo clínico en pacientes tratados con 80 mg/día de simvastatina, los pacientes ≥65 años de edad presentaron un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, en comparación con los pacientes <de 65 años de edad.
insuficiencia Renal
en el ensayo SHARP de 9.270 pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (6.247 pacientes sin diálisis con una mediana de creatinina sérica de 2,5 mg/dL y una mediana de filtración glomerular estimada de 25,6 mL/min / 1.,73 m2 y 3.023 pacientes sometidos a diálisis), la incidencia de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento del estudio o acontecimientos adversos de especial interés (acontecimientos adversos musculoesqueléticos, anomalías de las enzimas hepáticas, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes asignados a VYTORIN 10/20 mg (n=4.650) o placebo (n=4.620) durante una mediana de seguimiento de 4,9 años., Sin embargo, debido a que la insuficiencia renal es un factor de riesgo de miopatía asociada a estatinas, las dosis de VYTORIN superiores a 10/20 mg deben utilizarse con precaución y una estrecha monitorización en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
insuficiencia hepática
VYTORIN está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas hepáticas.
pacientes Chinos
en un ensayo clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con simvastatina 40 mg / día (mediana de seguimiento 3.,9 años), la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,05% en pacientes no Chinos (n=7.367) en comparación con 0,24% en pacientes Chinos (n=5.468). La incidencia de miopatía en pacientes Chinos tratados con simvastatina 40 mg/día o ezetimiba y simvastatina 10/40 mg/día coadministrados con niacina de liberación prolongada 2 g/día fue del 1,24%.
Los pacientes chinos pueden tener un mayor riesgo de miopatía, controlar a los pacientes adecuadamente. No se recomienda la administración concomitante de VYTORIN con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina en pacientes Chinos .