farmacología clínica
mecanismo de acción
Palivizumab es un monoclonalanti cuerpo humanizado recombinante con actividad anti-VRS .,
farmacocinética
en niños menores o iguales a 24 meses de edad sin cardiopatía congénita (EC), La semivida media de palivizumab fue de 20 días y las dosis intramusculares mensuales de 15 mg por kg alcanzaron concentraciones séricas mínimas medias ± de a 30 días de 37 ± 21 mcg por mL después de la primera inyección, 57 ± 41 mcg por mL después de la segunda inyección, 68 ± 51 mcg por ml después de la tercera inyección y 72 ± 50 mcg por ml después de la cuarta inyección.Las concentraciones mínimas tras la primera y cuarta dosis de Synagis fueron similares en niños con EC y en pacientes no cardiacos., En los niños a los que se administró Synagis por segunda temporada, la media ± de las concentraciones séricas tras la primera y cuarta inyección fue de 61 ± 17 mcg por mL y 86 ± 31 mcg por mL, respectivamente.
en 139 niños menores o iguales a 24 meses de edad con EC hemodinámicamente significativa que recibieron Synagis y bypass cardiopulmonar para cirugía a corazón abierto, la media ± de concentración sérica de palivizumab fue de 98 ± 52 mcg por mL antes del bypass y disminuyó a 41 ± 33 mcgper mL después del bypass, una reducción del 58% .Se desconoce la importancia clínica de esta reducción.,
no se realizaron estudios específicos para evaluar los efectos de los parámetros demográficos sobre la exposición sistémica a palivizumab. Sin embargo, no se observaron efectos de sexo, edad, peso corporal o raza en las concentraciones séricas de palivizumab en un ensayo clínico con 639 niños con EC(menores o iguales a 24 meses de edad) que recibieron cinco inyecciones intramusculares mensuales de 15 mg por kg de Synagis., La farmacocinética y la seguridad de la solución líquida de Synagis y de la formulación liofilizada de Synagis administrada por vía intramuscular a una dosis de 15 mg por kg se estudiaron en un ensayo cruzado con 153 lactantes menores o iguales a 6 meses de edad con antecedentes de prematuridad. Los resultados de este ensayo indicaron que las concentraciones Valle de suero de palivizumab eran comparables entre la solución líquida y la formulación liofilizada, que era la formulación utilizada en los estudios clínicos.,
se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 22 estudios en 1.800 pacientes (1.684 pacientes pediátricos y 116 pacientes adultos) para caracterizar la farmacocinética de palivizumab y la variabilidad interindividual en las concentraciones del inserum. La farmacocinética de Palivizumab se describió mediante un modelo lineal de dos compartimentos con una semivida de eliminación de 24,5 días en pacientes pediátricos. El aclaramiento de palivizumab en un paciente pediátrico típico (peso corporal 4,5 kg) menor o igual a 24 meses de edad sin EC se estimó en 11 mL por día con una biodisponibilidad del 70% tras la administración intramuscular., La variabilidad inter-paciente en el aclaramiento de fármacos fue del 48,7% (CV%). El análisis de covariables no identificó ningún factor que pudiera tener en cuenta la variabilidad inter-paciente con el fin de predecir las concentraciones de suero a priori en un paciente individual.
Microbiología
mecanismo de acción
Palivizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que proporciona inmunidad pasiva contra el VRS, actúa uniendo la proteína de envoltura de VRS (VRS F) en la superficie del virus y bloqueando un paso crítico en el proceso de fusión de la membrana., Palivizumab también previene la fusión de células a células de células infectadas por el VSR.
actividad Antiviral
la actividad antiviral de palivizumab se evaluó en el ensayo de amicroneutralización en el que se incubaron concentraciones crecientes de anticuerpos con VRS antes de la adición de las células epiteliales humanas HEp 2. Después de la incubación durante 4-5 días, el antígeno del VRS se midió en un ensayo ELISA. El título de neutralización (concentración efectiva del 50%) se expresa como la concentración de anticuerpos necesaria para reducir la detección del antígeno del VRS en un 50% en comparación con las células infectadas por el virus no tratadas., Palivizumab mostró valores EC50 medios de 0,65 mcg por mL (media 0,75 ± 0,53 mcg por mL; n=69, rango 0,07-2,89 mcg por mL) y 0,28 mcg por mL (media 0,35 ± 0,23 mcg por mL; n=35, rango 0,03-0,88 mcg por mL) frente a aislados clínicos de VRS A y VRS B, respectivamente.La mayoría de los aislados clínicos de VRS analizados (n=96) se recogieron de sujetos de los Estados Unidos (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),y el resto de Japón (n=1), Australia (n=5) e Israel (n=2). Estos isolatos codificaron los polimorfismos de secuencia RSV F más comunes encontrados entre aislados clínicos en todo el mundo., Se ha demostrado que las concentraciones séricas de Palivizumab superiores a o iguales a 40 mcg por mL reducen la replicación pulmonar del VRS en el modelo de la rata algodonera de infección por VRS en 100 veces.
resistencia
Palivizumab se une a una región altamente conservada en el dominio extracelular del VRS maduro F, conocido como sitio antigénico II o siteA, que abarca los aminoácidos 262 a 275. Se ha demostrado que todos los mutantes del VRS que presentan resistencia a palivizumab contienen cambios de aminoácidos en esta región en la proteína F.,
variaciones de la secuencia de proteínas f dentro del sitio antigénico A: las sustituciones de aminoácidos en el sitio antigénico A seleccionadas en cultivos celulares, en modelos animales o en sujetos humanos que resultaron en resistencia a palivizumab fueron N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T y S275F / L. Las variantes del VRS que expresan la sustitución de K272N en la proteína F mostraron una disminución de sensibilidad de 5164 ± 1731 veces (p.ej.,, aumento del valor de EC50) en comparación con el VRS natural, mientras que las variantes que contenían las sustituciones N262D, S275F/L o K272E/M/Q/T mostraron una disminución de más de 25.000 veces en la susceptibilidad a palivizumab. La sustitución N268I confirió resistencia parcial a palivizumab; sin embargo, no se cuantificaron cambios en la susceptibilidad para este mutante. Los estudios realizados para investigar el mecanismo de escape del virus de palivizumab mostraron una correlación entre la Unión de anticuerpos y la neutralización del virus., El VRS con sustituciones en el sitio antigénico A que eran resistentes a la neutralización por palivizumab no se unió a palivizumab.
se identificó al menos una de las sustituciones asociadas a la resistencia a palivizumab, N262D, K272E/Q o S275F/L en 8 de 126 aislados clínicos de VRS (59 VRS A y 67 VRS B) de sujetos que fracasaron en la inmunoprofilaxis, dando como resultado una frecuencia combinada de mutaciones asociadas a la resistencia del 6,3%., Una revisión de los hallazgos clínicos reveló que no hay asociación entre los cambios en la secuencia antigénica en el sitio A y la gravedad de la enfermedad por VRS entre los niños que recibieron inmunoprofilaxis con palivizumab y que desarrollaron enfermedad del tracto respiratorio inferior por VRS.
el análisis de 254 aislados clínicos de VSR (145 VSR A y 109 VSR B) recogidos de sujetos no tratados previamente con inmunoprofilaxis reveló sustituciones asociadas a palivizumabresistencia en 2 (1 con N262D y 1 con S275F),dando como resultado una frecuencia de mutación asociada a resistencia del 0,79%.,
F variaciones de secuencia de proteínas fuera del sitio antigénico A:además de las variaciones de secuencia en el sitio antigénico a conocidas por resistencia a conferpalivizumab, F sustituciones de proteínas T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A en RSV A, y T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I en RSV B fueron identificadas en virus aislados de fallos de inmunoprofilaxis. Estas patologías no se identificaron en secuencias de VRS F derivadas de 254 isolatos clínicos de sujetos no tratados previamente con inmunoprofilaxis, por lo que se consideran asociadas al tratamiento y no polimórficas., El VRS B recombinante que codifica la substitución S285g mostró sensibilidad a palivizumab (valor de EC50 = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) similar al VRS B recombinante de tipo salvaje (valor de EC50 = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
Se evaluó la susceptibilidad de Palivizumab al VRS que codifica polimorfismos de secuencia de Fproteínas comunes localizados proximal al sitio antigénico A. El VRS recombinante a que codifica N276S (valor de EC50 = 0,72 ± 0,07 mcg permL), y el VRS recombinante B con S276N (valor de EC50 = 0,42 ± 0,04 mcg por mL),exhibieron sensibilidades comparables al correspondiente VRS recombinante salvaje-typeRSV a (valor de EC50 = 0,63 ± 0.,22 mcg por mL) y VRS B (valor de CE50 = 0,23 ± 0,07 mcg por mL). Del mismo modo, los aislados clínicos de VSR B que contenían la polimorficvariación V278A fueron al menos tan sensibles a la neutralización por palivizumab (rango de EC50 0,08-0,45 mcg por mL) como las cepas de laboratorio de tipo salvaje de VSR B (valor de EC50= 0,54 ± 0,08 mcg por mL). No se han demostrado secuenciavariaciones polimórficas o no polimórficas conocidas fuera del sitio antigénico A en el VRS F para que el VRS sea resistente a la neutralización por palivizumab.,
interferencia de los ensayos de diagnóstico de VSR de Palivizumab
En estudios de laboratorio se ha observado interferencia con los ensayos de diagnóstico de VSR de base inmunológica de palivizumab. Se pueden inhibir los inmunoensayos rápidos cromatográficos/enzimáticos (CIA/EIA), los ensayos de inmunofluorescencia (IFA) y los ensayos de inmunofluorescencia directa (DFA) que utilizan la proteína RSV F antidiabética monoclonal. Por lo tanto, se debe tener precaución al interpretar los resultados negativos de los ensayos inmunológicos cuando las observaciones clínicas sean consistentes con la infección por VRS., Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR), que no es inhibido por palivizumab, puede ser útil para la confirmación de laboratorio de infección por VRS .
ensayos clínicos
la seguridad y eficacia de Synagis se evaluaron en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de profilaxis frente a la infección por VRS en niños con alto riesgo de hospitalización relacionada con el VRS., El ensayo 1 se llevó a cabo durante una sola temporada de VRS y estudió un total de 1502 niños menores o iguales a 24 meses de edad con TLP o lactantes con nacimiento prematuro(menos o igual a 35 semanas de gestación) que tenían menos o igual a 6 meses de edad al inicio del estudio. El ensayo 2 se llevó a cabo durante cuatro temporadas consecutivas entre un total de 1287 niños menores o iguales a 24 meses de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa., En ambos ensayos, los participantes recibieron 15 mg por kg de Synagis o un volumen equivalente de inyección intramuscular de placebovia mensualmente durante cinco inyecciones y fueron seguidos durante 150 días desde la aleatorización. En el ensayo 1, el 99% de todos los sujetos completaron el estudio y el 93% completaron las cinco inyecciones. En el ensayo 2, el 96% de todos los sujetos terminaron el estudio y el 92% completaron las cinco inyecciones. La incidencia de Rsvhospitalización se muestra en la tabla 1. Los resultados mostraron ser estadísticamente significativos usando la prueba exacta de Fisher.,
Tabla 1: incidencia de hospitalización por VSR por Grupo de tratamiento
los estudios clínicos no sugieren que la infección por VSR fuera menos grave entre los niños hospitalizados por VSR que recibieron Synagis para profilaxis contra el VSR en comparación con los que recibieron placebo.