se ha considerado que los pacientes con melanoma metastásico en el encéfalo tienen un pronóstico extremadamente precario con una mediana de supervivencia general corta y, en la gran mayoría de los casos, las muertes observadas se deben a la progresión de la enfermedad en el encéfalo. Sampson et al., mostró que la metástasis cerebral fue responsable de la muerte en 94,5% de los pacientes en su análisis retrospectivo de pacientes con metástasis cerebral de melanoma . Aunque nuestra base de datos no tiene información detallada sobre los síntomas neurológicos en el momento de la muerte, creemos que la mayoría de nuestros pacientes han muerto por metástasis cerebral, similar a los datos históricos. En nuestro estudio, informamos de una mayor supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales en la era de los nuevos inhibidores de puntos de control y las terapias dirigidas basadas en inhibidores de BRAF., La mediana de duración de la supervivencia global entre los 79 pacientes analizados fue superior a 1 año. Específicamente, entre aquellos que fueron tratados con anticuerpos anti-PD-1, la mediana de supervivencia fue de casi 3 años.
la mayor parte de la literatura disponible sobre la supervivencia de los pacientes de melanoma con metástasis encefálica se publicó antes de 2011, cuando las terapias basadas en inhibidores de BRAF y los inhibidores de puntos de control estuvieron disponibles como terapias estándar para el melanoma avanzado., Antes de 2011, la mayoría de los pacientes se trataron con radiocirugía estereotáctica hasta lesiones metastásicas, radiación encefálica completa o quimioterapia citotóxica, con citoquinas o sin ellas, como interferón-A E interleucina-2. Como muestran nuestros datos, una gran mayoría de los pacientes a los que se les diagnosticó metástasis cerebral desde 2011 fueron tratados con inhibidores de la cinasa dirigidos a BRAF (y/o MEK) y/o inhibidores de puntos de control. Por lo tanto, la supervivencia global prolongada de los pacientes en nuestro análisis es más probable debido al beneficio clínico de estos nuevos fármacos dirigidos y/o inmunoterapéuticos., Específicamente, los pacientes que también fueron tratados con terapia con anticuerpos anti-PD-1 tuvieron una supervivencia significativamente más larga, en comparación con aquellos que no lo habían hecho. Dado que la mayoría de los pacientes diagnosticados con metástasis cerebral en o después de 2013, cuando los anticuerpos anti-PD-1 fueron aprobados por la FDA, recibieron nivolumab o pembrolizumab, la mayor duración de la supervivencia es más probable debido a la actividad anticancerosa del anticuerpo anti-PD-1 en lugar de la selección sesgada del paciente para el tratamiento, incluso en el contexto de metástasis cerebral.,
cabe preguntarse si el cambio en el patrón de la modalidad terapéutica distinta de los inhibidores de punto de control y las terapias dirigidas basadas en inhibidores de BRAF contribuyó a una mayor supervivencia de los pacientes en los últimos años. Davies y sus colegas mostraron que no hubo diferencia significativa en la mediana de la duración de la supervivencia general entre los pacientes con melanoma con metástasis cerebral diagnosticados antes de 1996 y los diagnosticados entre 1996 y 2004 ., Aunque la radiocirugía estereotáctica probablemente se utilizó con más frecuencia en este último período de tiempo, no hubo una mejora significativa de la supervivencia en el conjunto de los pacientes. En su estudio, la mediana de supervivencia global en pacientes que fueron tratados inicialmente con una radiocirugía estereotáctica fue de 7,69 meses, mientras que la mediana de supervivencia fue de 15,4 meses después de la radiocirugía estereotáctica en nuestro estudio., Por lo tanto, creemos que la evolución en el patrón de modalidad terapéutica para la metástasis cerebral tiene un impacto mínimo en la supervivencia global en esta población de pacientes hasta la disponibilidad de los inhibidores de punto de control y los fármacos de terapia dirigida.
nuestros hallazgos mostraron un mejor resultado en esta población de pacientes en comparación con un metanálisis reciente realizado por Spagnolo et al.,, que analizó 22 estudios clínicos (incluidos 8 estudios de fase I-II y 14 estudios del programa de acceso ampliado en el «mundo real»), que incluyeron 2.153 pacientes con melanoma con metástasis cerebral en la era de los inhibidores de la MAP-quinasa y los inhibidores de puntos de control . En su análisis, la mediana de supervivencia global de todos los pacientes analizados fue de 7,9 y 7,7 meses para los estudios de fase I-II y los estudios «del mundo real», respectivamente., Aunque los autores tenían la intención de reportar la supervivencia en una situación «real», sus resultados no necesariamente representan a todos los pacientes con metástasis cerebral porque sus hallazgos se basan en pacientes que pudieron inscribirse en los estudios clínicos, sean o no estudios del programa de acceso ampliado. Es muy probable que solo un subconjunto de pacientes con metástasis cerebral cumpliera los criterios de elegibilidad para cada estudio., Además, la duración de la supervivencia global en su análisis se midió desde el momento del inicio de la nueva terapia sistémica, no desde el momento de la metástasis cerebral inicial; por lo tanto, los pacientes con metástasis cerebral que se trataron solo con terapia local, como craneotomía, radiocirugía estereotáctica o radiación cerebral completa, sin la nueva terapia sistémica, no se incluyeron en su análisis. Por último, la mayoría de los pacientes fueron tratados con las terapias dirigidas y/o ipilimumab, y solo 18 de los 2.153 pacientes en su análisis recibieron terapia con anticuerpos anti-PD-1., Dado que las terapias con anticuerpos anti-PD-1 han demostrado ser superiores a ipilimumab , no es probable que sus hallazgos representen el resultado clínico real en la era actual, donde la terapia con anticuerpos anti-PD-1 ha reemplazado al ipilimumab solo como la terapia estándar de primera línea en pacientes con melanoma avanzado.
nuestros resultados sugieren que los fármacos dirigidos e inhibidores de puntos de control tienen un beneficio clínico significativo en pacientes con metástasis cerebrales., Este fenómeno se observó inicialmente en los estudios de fase II de ipilimumab e inhibidores de BRAF, en los que se produjo una regresión significativa de las lesiones cerebrales metastásicas activas después del tratamiento con estos fármacos . Más recientemente, varios estudios clínicos prospectivos de fase II han demostrado que estos nuevos fármacos tienen una actividad clínica significativa en pacientes con melanoma con metástasis cerebral activa . Las tasas de respuesta de una combinación de nivolumab e ipilimumab fueron del 42% -55% en dos de los estudios y una combinación de dabrafenib y trametininb tuvo una tasa de respuesta objetiva del 58% ., Desafortunadamente, una respuesta clínica a una terapia específica no pudo evaluarse adecuadamente en nuestro estudio porque la mayoría de los pacientes fueron tratados con una terapia multimodal, como una terapia cerebral local (craneotomía, radiocirugía estereotáctica y/o radiación cerebral completa) administrada simultáneamente o seguida poco tiempo por una terapia sistémica. Creemos que nuestro patrón de tratamiento en pacientes con metástasis cerebral activa es típico de la mayoría de las prácticas oncológicas comunitarias, incluidos los pacientes tratados fuera de un ensayo clínico.,
nuestros resultados sugieren que la supervivencia general es especialmente pobre en pacientes con metástasis cerebelosa o en aquellos con metástasis suprarrenal concurrente. La menor duración de supervivencia de los pacientes con afectación cerebelosa en nuestro análisis es consistente con los datos notificados anteriormente . Nuestro hallazgo de mal pronóstico en aquellos con metástasis cerebrales y suprarrenales simultáneas es interesante y no ha sido reportado previamente. Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes con este hallazgo, merece confirmación en una cohorte separada de pacientes., Del mismo modo, nuestros resultados no significativo impacto pronóstico de la presencia de leptomeníngea participación puede ser debido a la inclusión de un pequeño número de estos pacientes en nuestro análisis.
nuestro estudio es el PRIMERO en mostrar el impacto de nuevos fármacos dirigidos e inmunoterapias en la supervivencia global de pacientes con metástasis cerebral. Específicamente, nuestro estudio es el PRIMERO en mostrar una mejora significativa en la supervivencia de los pacientes que reciben terapia anti-PD-1 después del desarrollo de metástasis cerebrales., Es particularmente interesante que la mediana de la duración de la supervivencia fue de casi 3 años en los pacientes tratados con anticuerpos anti-PD-1. Aunque nuestro estudio incluyó un número relativamente pequeño de pacientes en un centro de referencia terciario, nuestros resultados son muy alentadores y muestran una historia natural alterada de metástasis cerebrales de melanoma, que merece confirmación en cohortes adicionales y más grandes de pacientes con melanoma.