Duncan como Pinocho con Flip Wilson como Fox y Liz Torres como Cat (TV musical, 1976)
comenzó su carrera de entretenimiento a los 12 años, trabajando en una producción local de The King and I por $150 a la semana., A finales de la década de 1960, Duncan era una actriz desconocida en Los Ángeles cuando fue seleccionada para un papel en un comercial para United California Bank (más tarde First Interstate Bank y posteriormente se fusionó con Wells Fargo), interpretando a un cajero de banco que encuentra imposible pronunciar el nombre griego del cliente «Nicholas H. Janopaparopoulos», a pesar de varios intentos. Ella entonces pide disculpas, «¿te importa si te llamo ‘Nick’? En 1968, pasó un breve tiempo actuando en la telenovela Search for Tomorrow.
en 1970, fue nombrada una de las «caras más prometedoras del mañana» por la revista Time., También ese año, protagonizó el renacimiento de Broadway de The Boy Friend, por el que recibió críticas favorables. Duncan hizo su debut en el cine co-protagonizada junto a Dean Jones en la comedia familiar de Walt Disney The Million Dollar Duck. Luego fue elegida como «Amy Cooper» en la versión cinematográfica de Paramount de Star Spangled Girl, basada en la obra de Broadway de Neil Simon. Ambas películas tuvieron un mal desempeño en la taquilla. En otoño de 1971, Duncan interpretó a «Sandy Stockton» en la comedia de la CBS Funny Face., El programa fue puesto en el horario de máxima audiencia del sábado por la noche entre All In The Family y el nuevo show de Dick Van Dyke. Los críticos desestimaron el programa, pero elogiaron a Duncan, especialmente el columnista de TV Guide Cleveland Amory, quien la describió como»una comediante maravillosa».
mientras tanto, poco después del estreno, Duncan se sometió a una cirugía para extirpar un tumor cerebral benigno detrás de su nervio óptico izquierdo. Como resultado, perdió la visión en el ojo, pero no fue reemplazado por un ojo protésico, como afirman algunos mitos urbanos., Perdió la visión en su ojo izquierdo, pero debido a que el ojo aún seguía con su ojo derecho, Duncan y sus médicos decidieron dejar su ojo natural en su lugar. Aunque la recuperación de Duncan de la operación fue rápida, la CBS suspendió la producción del programa hasta el año siguiente, después de que se filmara la 12ª entrega; el piloto original de la serie sirvió como el episodio 13 (y final). Al principio, las calificaciones de Nielsen para Funny Face eran bajas, clasificándose en los 50 más bajos; finalmente, subieron al #17, y fue considerado el nuevo programa más querido de esa temporada de televisión., Por todos sus esfuerzos, Duncan recibió una nominación para un premio Emmy por «sobresaliente actuación continua de una actriz en un papel principal en una serie de comedia». En septiembre de 1972, el programa regresó como The Sandy Duncan Show, con un formato revisado y nuevos escritores; también tenía una nueva franja horaria, el domingo a las 8:30 p. m.la reacción crítica al programa fue similar a la de Funny Face, pero sin el fuerte comienzo del sábado por la noche de All In The Family, las calificaciones se hundieron. Después de 13 episodios, la CBS canceló la serie., En 1976, Duncan interpretó el papel principal en una adaptación musical de televisión de Pinocho, que contó con Danny Kaye como «Geppetto» y Flip Wilson como «El Zorro». También fue estrella invitada en un episodio de la primera temporada de The Muppet Show donde, contrariamente a la idea errónea común, no fue la primera en ser picada de karate por Miss Piggy, pero sí compartió un momento estridente recordando «The Banana Sketch» con Fozzie Bear. A continuación, por su actuación como «Missy Anne Reynolds» en la miniserie Roots, ganó otra nominación al Emmy. Fue entonces cuando regresó a Broadway durante muchos años., En 1979, su carrera como el papel principal en Peter Pan le ganó muchos elogios. También tuvo papeles de reemplazo en My One And Only y Chicago.
en 1972, una versión animada de Duncan (quien contribuyó con su propia voz) apareció en «Sandy Duncan’s Jekyll and Hyde», un episodio de la caricatura de la CBS Saturday morning The New Scooby-Doo Movies. En 1976, fue estrella invitada en The Six Million Dollar Man And The Bionic Woman interpretando el papel de Gillian en los episodios de «The Return Of Bigfoot». También fue la estrella invitada en un episodio de la primera temporada de The Muppet Show en ese año.,
en 1978, protagonizó The Cat from Outer Space de Disney junto a Ken Berry, Harry Morgan y Roddy McDowall. Desde mediados de la década de 1970 hasta la década de 1980, Duncan fue el portavoz comercial para la introducción de las galletas de trigo de Nabisco.
en 1981, dio voz a Vixey en The Fox and The Hound. En 1984, protagonizó una canción y danza crítica llamada 5-6-7-8…¡Baila! en Radio City Music Hall y proporcionó trabajo de voz para el rescate especial de televisión de My Little Pony en Midnight Castle como Firefly y Applejack., De 1986 a 1987, repitió su papel de luciérnaga en la serie de televisión My Little Pony ‘N Friends. En 1987, se unió al elenco de la NBC Valeria’s Family (anteriormente conocida como Valerie, más tarde para ser retitulada the Hogan Family) después de que Valerie Harper fuera despedida de la comedia. Duncan interpretó a la cuñada de la matriarca, Sandy Hogan, quien se mudó con su hermano Mike (Josh Taylor) y sus tres hijos para ayudar a criar a la familia después de la muerte de Valerie Hogan. Duncan permaneció con la serie a través de su cancelación en 1991 (la última temporada de la cual se emitió en CBS)., En 1988, trabajó en los primeros tres videos infantiles de Barney and the Backyard Gang. Duncan fue invitado a participar en la serie de televisión Barney & Friends, pero declinó la oferta. En 1991, hizo la voz de Peepers the mouse en la película de Don Bluth Rock-A-Doodle. En 1994, interpretó a la Reina Uberta en la película de Richard Rich The Swan Princess.
en 2003, apareció en el reparto rotativo de la lectura Off-Broadway de Wit & Wisdom., En mayo de 2008, interpretó uno de los papeles principales en el musical No, No, Nanette; una producción de los bises anuales del Centro de la ciudad! series in New York City (en inglés). En abril de 2009, interpretó el papel principal en la obra Driving Miss Daisy en el Teatro Casa Mañana en Fort Worth, Texas. En septiembre de 2009, interpretó el papel principal en la obra de Tennessee Williams The Glass Menagerie en el Mountain Playhouse en Jennerstown, Pensilvania. También ha estado en muchas producciones teatrales itinerantes, incluyendo The King and I.,
el 12 de febrero de 2016, Duncan entró en el papel de Madame du Maurier en la producción de Broadway de Finding Neverland. El 17 de febrero, los productores del programa anunciaron que tomaría un permiso temporal de ausencia debido a obligaciones familiares.