trastornos
los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) están involucrados en la regulación de muchas funciones centrales y periféricas fundamentales. Debido a que la señalización anormal de mAChR ha sido implicada en numerosas condiciones fisiopatológicas Levine et al (1999), Levine et al (2001), elucidar los roles fisiológicos y fisiopatológicos de los subtipos individuales de mAChR es de considerable interés terapéutico., Las complicaciones en el estudio de tales roles fisiopatológicos ocurren debido a la falta de ligandos que pueden bloquear o activar subtipos específicos de mAChR con un alto grado de selectividad Wess (1996), Caulfield y Birdsall (1998). Además, la mayoría de los órganos o tejidos expresan múltiples machr, complicando aún más la interpretación de los datos experimentales obtenidos con ligandos muscarínicos.
trastornos del sistema nervioso central
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que conduce a la pérdida de memoria, cambio de personalidad y demencia., La pérdida de acetilcolina (ACh) es una lesión neuroquímica temprana de la enfermedad, y el tamaño de la pérdida se correlaciona con el deterioro cognitivo. Esta observación, y el hecho de que los antagonistas muscarínicos causan alteraciones de la memoria en animales y humanos, llevó a la idea de que un agonista muscarínico podría mejorar los déficits cognitivos. Los cinco subtipos de receptores muscarínicos se encuentran en toda la periferia y el SNC; sin embargo, el subtipo principal que se encuentra en el cerebro anterior es el M1., El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha progresado desde finales de la década de 1970 a una estrategia de reemplazo de transmisor, basada en el conocimiento de un déficit significativo en el contenido de acetilcolina en estructuras como el núcleo Basalis de Meynert, el hipocampo y las áreas corticales asociativas. Este déficit está asociado con una reducción severa en la actividad de la colina acetil-transferasa y el ahorro relativo de los receptores muscarínicos (M1) Post-sinápticos Levey (1996)., El receptor muscarínico M1 ha sido el objetivo para el descubrimiento de terapias para la enfermedad de Alzheimer, y varias compañías han desarrollado agonistas selectivos de M1 Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Muchos compuestos potentes salieron de estos programas, y se demostró que varios mejoran la cognición en animales Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) y en humanos Bodick et al (1997)., Sin embargo, muchos de los compuestos también produjeron efectos secundarios muscarínicos clásicos, como sudoración, náuseas y diarrea Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Los ensayos in vitro han demostrado que estos compuestos también activan los subtipos de receptores muscarínicos M2, M3, M4 y M5 en diferentes grados Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Aunque la búsqueda de agonistas selectivos M1 no ha sido muy exitosa (probablemente porque la región de unión del receptor está altamente conservada en todos los subtipos de receptores), hay algunos compuestos bajo investigación clínica.
trastornos periféricos
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad caracterizada por la limitación progresiva del flujo aéreo junto con cambios en la compliance pulmonar y el retroceso elástico que se manifiestan por hiperinsuflación Rodarte et al (1999)., La EPOC y el asma se asocian con un aumento de la actividad vagal pulmonar Fryer y Jacoby (1998), Jacoby y Fryer (2001). Las inhalaciones de alérgenos estimulan las terminaciones nerviosas sensoriales (receptores irritantes) que se encuentran debajo del epitelio de las vías respiratorias. La estimulación de estos receptores irritantes hace que los nervios parasimpáticos liberen acetilcolina (ACh). Cuando la acetilcolina se une a los receptores muscarínicos M3 en el músculo liso de las vías respiratorias, se inicia una serie de eventos que resultan en un aumento del calcio intracelular (Ca++) y la contracción del músculo liso (broncoconstricción o broncoespasmo)., De acuerdo con estos hallazgos, los antagonistas muscarínicos del subtipo M3 como el ipratropio o el Tiotropio son fármacos eficaces para el tratamiento de la EPOC y ciertas formas de asma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Por lo tanto, determinar las funciones precisas de los subtipos de mAChR individuales en la función pulmonar es de considerable interés terapéutico.
la enfermedad Diverticular es un trastorno de la motilidad y la estructura de la pared intestinal., Los hallazgos clínicos, fisiológicos y farmacológicos específicos han sugerido que una anormalidad en la actividad colinérgica en el músculo liso es importante en la forma no complicada de la enfermedad. Golder y otros Golder et al (2003) describieron una reducción de la actividad de la colina acetiltransferasa del músculo liso, una mayor regulación de los receptores M3 y un aumento de la sensibilidad in vitro a la acetilcolina en el colon sigmoide de pacientes con diverticulosis., La regulación ascendente de los receptores m3 del músculo liso podría explicar anomalías clínicas, fisiológicas y farmacológicas específicas asociadas con la enfermedad diverticular.
Se desconoce la causa del síndrome del intestino irritable (SII). Puede seguir gastroenteritis y estar asociado con una flora intestinal anormal y con intolerancia a los alimentos. El SII se caracteriza por una combinación de dolor abdominal y alteración de la función intestinal. Hay muchas causas posibles. Por ejemplo, puede haber una alteración en el movimiento muscular del intestino o una menor tolerancia para el estiramiento y el movimiento del intestino., No hay anormalidad en la estructura del intestino. Actualmente se están investigando varios agentes capaces de modular la motilidad o la sensibilidad. Los fármacos potenciales para el tratamiento del SII con predominio de diarrea son los antagonistas más selectivos del receptor M3 (por ejemplo, zamifenacina, darifenacina) Callaham (2002).