quimioterapia
El tratamiento exitoso de la SG requiere el uso de quimioterapia sistémica. Los resultados iniciales después del tratamiento con cirugía o radioterapia proporcionaron tasas de supervivencia general a 2 años de 15 a 20%. Casi todos los pacientes tienen metástasis microscópicas en el momento del diagnóstico, como lo demuestra el hecho de que 80-90% desarrollan recidiva metastásica si se tratan con resección quirúrgica y/o radioterapia., Dos estudios diferentes demostraron definitivamente la necesidad de quimioterapia adyuvante para mejorar el desenlace de los pacientes con SG localizada en las extremidades. Los fármacos más activos incluyen cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato, y el tratamiento de estos pacientes implica el uso de estos tres fármacos junto con resección quirúrgica con márgenes adecuados. El mejor método de control local involucra cirugía con márgenes adecuados ya que este tumor es relativamente radiorresistente., Sin embargo, un estudio reciente sugiere que los pacientes con márgenes microscópicamente positivos después de la resección o aquellos que no pueden someterse a la resección quirúrgica pueden beneficiarse del uso de radioterapia de dosis altas, como lo demuestra un resultado superior en esa serie para los pacientes que recibieron radioterapia en comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia (P = 0,0033).
Los ensayos tempranos no aleatorizados indicaron que la quimioterapia sistémica produjo mejores desenlaces en los pacientes con sg en comparación con los controles históricos.,
sin embargo, no todos los investigadores estaban convencidos de que el mejor resultado fuera resultado del uso de quimioterapia. En ese momento, la mayoría de los ensayos se limitaban a pacientes sin metástasis clínicamente detectables, y el desenlace superior podría haber sido el resultado de la selección de una cohorte de pacientes con mejores desenlaces. Además, también podría explicarse por un diagnóstico más temprano resultante del uso rutinario de la TC para evaluar la metástasis pulmonar o las mejoras en las técnicas quirúrgicas., A principios de la década de 1980, los investigadores de Mayo Clinic llevaron a cabo el primer ensayo aleatorizado de quimioterapia adyuvante para la SG. En ese estudio, después de la resección quirúrgica, los pacientes se asignaron al azar al grupo de observación o quimioterapia. No hubo diferencia en el desenlace entre los dos grupos, y la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) fue de 40%, lo que indica que la historia natural de la enfermedad había cambiado y que esto explicaba la diferencia en los desenlaces observados en los ensayos de quimioterapia adyuvante., Ese estudio en particular suscitó una controversia sustancial, ya que sugería que los controles históricos no eran válidos y que los ensayos aleatorizados eran esenciales. Sin embargo, otros investigadores se resistieron vehementemente a esta idea y argumentaron que los controles históricos eran apropiados y que no era ético realizar un ensayo aleatorizado que incluyera observación después de la cirugía.
dos estudios aleatorizados subsecuentes aclararon esta controversia. Link et al. se desarrolló un estudio aleatorizado de observación y quimioterapia adyuvante., Los pacientes tratados con cirugía sola tuvieron una probabilidad de supervivencia sin recaída (SSR) a 2 años de 17%, versus 66% para aquellos que recibieron quimioterapia adyuvante. Con un seguimiento más largo, la tasa de SLR a 6 años para el grupo de observación fue de 11%, mientras que para aquellos que recibieron terapias adyuvantes, se mantuvo en 66%. También se hizo evidente una ventaja de supervivencia general con la quimioterapia adyuvante de acuerdo con la tasa de SSR. Eilber et al. se notificaron resultados similares, lo que demostró definitivamente que la quimioterapia adyuvante produjo tasas más altas de SSE en pacientes con SG No metastásica.
Rosen et al., se introdujo el concepto de administración de quimioterapia antes de la cirugía definitiva. Este enfoque ofreció la oportunidad de desarrollar una endoprótesis personalizada para procedimientos de rescate de extremidades y ofreció la ventaja teórica de un tratamiento temprano de micrometástasis al tiempo que facilitaba el procedimiento quirúrgico. También brindó la oportunidad de examinar la respuesta histológica del tumor a la terapia preoperatoria y evaluar su eficacia., Se observó una fuerte correlación entre el grado de necrosis (grado Huvos) y la SSE posterior, que se ha confirmado en varios ensayos clínicos posteriores. Una preocupación teórica con este enfoque es que el retraso en la extirpación del tumor en masa podría conducir a la aparición de resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, en un ensayo prospectivo del Children’s Oncology Group no se demostró ninguna diferencia entre el tratamiento con cirugía definitiva inmediata y el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía definitiva., Dadas las ventajas de facilitar los procedimientos de rescate de extremidades y evaluar la respuesta a la quimioterapia, el uso de quimioterapia preoperatoria se ha convertido en el abordaje estándar del tratamiento.
un avance en la tecnología de evaluación histopatológica de la tasa de necrosis tumoral ha demostrado ser una herramienta pronóstica confiable. El sistema de clasificación de necrosis de Huvos se usa ampliamente para la evaluación de la quimioterapia en la SG ., Sobre la base del porcentaje de necrosis tumoral después de la quimioterapia, los pacientes se pueden clasificar como pacientes con respuesta deficiente o buena respuesta, que es un parámetro importante para predecir el pronóstico a largo plazo. Los grados I y II se consideraron una respuesta deficiente a la quimioterapia, mientras que los grados III y IV se consideraron una buena respuesta terapéutica. Por lo tanto, este sistema es útil para que los médicos determinen la prescripción adicional del paciente.,
Tabla 4
Huvos de necrosis sistema de clasificación
La identificación del valor pronóstico del grado de necrosis después de la quimioterapia llevado a la sugerencia de que la quimioterapia ser modificada para pacientes con menos de necrosis (actualmente conocido como estándar o respuesta deficiente, y de forma variable definida como <90% a través de <98% de necrosis tumoral o la persistencia de las más raras células tumorales viables o grupos) en un intento de aumentar la probabilidad de DFS., Los investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, utilizando el protocolo T-10, notificaron un mejor desenlace para los pacientes con respuestas histológicas precarias después de un cambio en la terapia posoperatoria. Sin embargo, un seguimiento más prolongado de esa población de pacientes no mostró ningún beneficio para la intensificación del tratamiento. Muchos otros investigadores han realizado estudios utilizando una estrategia similar, entregando una variedad de regímenes intensificados a pacientes con respuestas estándar en un intento de mejorar sus resultados., Sin embargo, la mayoría de estos estudios no han sido capaces de reproducir los resultados iniciales reportados por Rosen et al. La intensificación de la terapia durante el tratamiento preoperatorio para aumentar el número de pacientes con buenas respuestas (respondedores favorables) tampoco cambió los desenlaces a largo plazo de estos pacientes, y cuando la terapia preoperatoria se alarga, la respuesta histológica pierde su valor pronóstico. Las funciones específicas de varios agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la SG han sido objeto de muchos estudios., Por ejemplo, la función de las dosis altas de metotrexato sigue siendo controvertida, con unos pocos estudios aleatorizados que informan que no es un componente importante de la terapia, mientras que otros informaron que lo era. Desafortunadamente, el estudio europeo se vio comprometido por el diseño del estudio, y el resultado general fue marcadamente inferior al de otros estudios contemporáneos., Sin embargo, a pesar de estas dificultades, la quimioterapia estándar para el European Osteosarcoma Intergroup (EOI) ha seguido siendo la combinación de dos fármacos de cisplatino y doxorrubicina, ya que no hubo una ventaja de supervivencia para el uso de regímenes más complejos observados en sus estudios. Además, aunque el uso de bleomicina, ciclofosfamida y actinomicina-D fue común en la SG, En estudios posteriores se demostró que la combinación es ineficaz y estos fármacos ya no se incluyen en el tratamiento de la SG.,
la administración Intrarterial de quimioterapia ofrece la ventaja teórica de maximizar la administración de fármacos a la vasculatura tumoral, y los estudios farmacocinéticos demuestran concentraciones altas de fármacos locales con respuestas clínicas dramáticas. Aunque teóricamente atractivo y eficaz para inducir respuestas, el uso de este abordaje en el contexto de la quimioterapia multifarmacológica no parece ofrecer una ventaja significativa sobre la quimioterapia sistémica.,
La ifosfamida ha mostrado, relativamente recientemente, actividad en la SG, y cuando se incorpora sola o en combinación con etopósido en el tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica, los resultados parecen prometedores. El último estudio nacional aleatorizado de América del Norte (INT-0133) se diseñó para determinar si la adición de ifosfamida y muramil tripéptido fosfatidiletanolamina (MTP-PE) a los otros tres fármacos utilizados en el tratamiento estándar de la SG (doxorrubicina, cisplatino y dosis altas de metotrexato) podría mejorar la SSE., MTP, un componente de la pared celular del bacilo Calmette-Guerin, se conjuga con PE y se encapsula en liposomas para mejorar la entrega al sistema reticuloendotelial. La justificación que apoya el uso de este adyuvante inmune fue los resultados alentadores obtenidos en un ensayo aleatorizado prospectivo de este compuesto en caninos, así como su aparente eficacia en pacientes en recaída. Los resultados preliminares del ensayo INT-0133 no demostraron una ventaja de supervivencia para los pacientes tratados con ifosfamida o con MTP-PE solos., Sin embargo, parece haber una interacción entre la ifosfamida y el MTP-PE, y se están llevando a cabo otras investigaciones que intentan explotar esta interacción.
paralelamente a la evolución de la SG en América del Norte, la EOI llevó a cabo una serie de estudios basados en seis ciclos del régimen de dos fármacos de cisplatino y doxorrubicina. El Grupo Cooperativo alemán–austríaco-Suizo de estudio del Osteosarcoma (COSS) también realizó una serie de estudios que incorporaron quimioterapia multifarmacológica y resección quirúrgica., Los mejores resultados para este grupo se obtuvieron del uso de metotrexato, cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida, con una tasa de supervivencia a 10 años de 71%. El Scandinavian Sarcoma Group (SSG) también realizó varios ensayos de quimioterapia neoadyuvante no aleatorizada para la SG de grado alto. En su segundo ensayo de SG, en el que se utilizó una combinación de tres fármacos de dosis altas de metotrexato, doxorrubicina y cisplatino por adelantado y se reemplazó con ifosfamida y etopósido para los pacientes con respuesta deficiente, se obtuvo una tasa de supervivencia general a 5 años de 74%., Aunque la combinación de ifosfamida/etopósido no logró mejorar el resultado, este par de medicamentos reemplazó a los agentes estándar en el postoperatorio, lo que dificulta determinar si la adición de esta combinación mejoró el resultado.,
el tiempo de supervivencia sin complicaciones para los pacientes tratados por los investigadores del COSS fue superior cuando la ifosfamida se incorporó al régimen estándar de tres fármacos, y en un ensayo Italiano previo no aleatorizado se notificó que la adición de ifosfamida y etopósido a la quimioterapia estándar para pacientes con respuestas histológicas deficientes dio lugar a un desenlace para esos pacientes que fue similar al notificado para pacientes con respuestas histológicas buenas.,
Además, aunque el ensayo INT-0133 concluyó que la adición de ifosfamida no mejoró el resultado, este medicamento se administró a una dosis más baja que la administrada a pacientes con SG metastásica, y los estudios en esos pacientes sugirieron la presencia de un efecto dependiente de la dosis. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la combinación de ifosfamida y etopósido tiene una actividad significativa y podría mejorar el desenlace para pacientes con respuestas histológicas deficientes., Aunque en unos pocos estudios se evaluó la función de alterar el tratamiento posoperatorio en pacientes con respuesta histológica deficiente, no se investigó la función de las dosis altas de ifosfamida y etopósido en este contexto en un ensayo controlado grande. El North American Children’s Oncology Group (COG) ha completado recientemente una serie de tres estudios piloto que utilizan cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato. El propósito de estos pilotos era desarrollar un régimen de quimioterapia que posteriormente pudiera ser probado en un estudio aleatorizado. Los proyectos piloto evaluaron tres estrategias diferentes., El piloto 1 se basó en la premisa de que la doxorrubicina es un componente esencial de la terapia de SG, y su uso ha sido limitado por el potencial de cardiotoxicidad. Esta complicación parece haber mejorado al menos parcialmente con dexrazoxano. Por lo tanto, el piloto 1 evaluó la viabilidad de aumentar la intensidad de la dosis de doxorrubicina mediante la administración de dexrazoxano. El piloto 2 evaluó la viabilidad de combinar dosis estándar de ifosfamida con dosis intensivas de doxorrubicina con dexrazoxano y el piloto 3 evaluó la viabilidad de aumentar la intensidad de dosis de ifosfamida y etopósido.,
parece que hemos alcanzado el límite en la supervivencia de los pacientes con SG alcanzable con la quimioterapia disponible actualmente. Dado que las mejoras adicionales en el desenlace dependerán de los refinamientos de la terapia, cuyo impacto será evaluable solo en grupos grandes de pacientes, cuatro grupos principales de investigación en SG, COG, COSS, EOI y SSG, han acordado tratar de realizar un estudio aleatorizado intergrupal. El poder de dicha colaboración radica en la capacidad de llevar a cabo grandes ensayos con acumulación rápida, lo que permite la investigación de nuevos agentes de forma rápida y eficaz., Reconociendo las dificultades que enfrenta el establecimiento de dicha colaboración y reconociendo que no hay nuevos fármacos disponibles, el grupo acordó realizar un estudio aleatorizado relativamente simple para determinar si la ifosfamida y el etopósido mejoran el desenlace en pacientes con respuestas histológicas precarias.
Los pacientes con buenas respuestas histológicas tienen una tasa de supervivencia sin complicaciones a 3 años de 75%, y el uso de ifosfamida y etopósido produce un aumento del riesgo de secuelas tardías., En estos pacientes, el grupo propone determinar, en una comparación aleatorizada, si el interferón-α mejora la supervivencia libre de eventos. La justificación del uso del interferón-α es mantener la remisión en una proporción significativa de pacientes que previamente habían tenido buenas respuestas a la quimioterapia. Los efectos in vitro del interferón-α sobre las células de la SG se demostraron hace más de 20 años, y las observaciones posteriores han apoyado consistentemente su efecto inhibidor del crecimiento sobre la SG tanto en líneas celulares como en modelos animales., Aunque el interferón-α No se ha probado ampliamente en ensayos clínicos de SG, su función como mantenimiento en otros tumores se ha estudiado ampliamente. La mayor parte de la información sobre pacientes con SG proviene de una serie Escandinava en la que 64 pacientes recibieron interferón-α como adyuvante único a la cirugía, y 69% permanecieron en remisión completa. Un preparado pegilado de interferón-α, con una semivida prolongada, ofrece las ventajas de una administración menos frecuente y una mejor administración de la dosis., Ya se ha demostrado la tolerabilidad de este preparado, y existen amplios datos adicionales sobre la tolerabilidad del interferón-α en niños tratados por hepatitis crónica.
aunque la quimioterapia adyuvante es eficaz en el contexto de la SG localizada, el desenlace para los pacientes con metástasis clínicamente detectables en el momento del diagnóstico sigue siendo subóptimo. El manejo estándar de estos pacientes sigue los mismos principios que el manejo de aquellos pacientes que presentan enfermedad localizada y con este abordaje; un pequeño subconjunto de pacientes logra una SSE prolongada., El tratamiento de los pacientes que presentan SG recidivante depende de la terapia inicial, el tiempo hasta la recidiva y el sitio y número de tumores recidivantes. Con un tratamiento intensivo, hasta 40% de los pacientes que presentaron metástasis pulmonares sobrevivieron más de 5 años después de la recaída. Los pacientes que recaen después del uso de abordajes de tratamiento modernos, como quimioterapia y cirugía, tienen una probabilidad significativamente menor de supervivencia.