Una vez activados, los osteoclastos se mueven a áreas de microfractura en el hueso mediante quimiotaxis. Los osteoclastos se encuentran en pequeñas cavidades llamadas lagunas de Howship, formadas a partir de la digestión del hueso subyacente. La zona de sellado es la Unión de la membrana plasmática del osteoclasto al hueso subyacente. Las zonas de sellado están delimitadas por bandas de estructuras de adhesión especializadas llamadas podosomas. La unión a la matriz ósea es facilitada por los receptores de integrina, como avß3, a través del aminoácido específico ARG-Gly-Asp en proteínas de la matriz ósea, como la osteopontina., El osteoclasto libera iones de hidrógeno a través de la acción de la anhidrasa carbónica (H2O + CO2 → HCO3− + H+) a través del borde ondulado en la cavidad resortiva, acidificando y ayudando a la disolución de la matriz ósea mineralizada en Ca2+, H3PO4, H2CO3, agua y otras sustancias. Se ha documentado que la disfunción de la anhidrasa carbónica causa algunas formas de osteopetrosis. Los iones de hidrógeno son bombeados contra un gradiente de alta concentración por bombas de protones, específicamente una única vacuolar-ATPasa. Esta enzima se ha utilizado en la prevención de la osteoporosis., Además, varias enzimas hidrolíticas, como los miembros de los grupos catepsina y metaloproteasa de matriz (MMP), se liberan para digerir los componentes orgánicos de la matriz. Estas enzimas son liberadas en el compartimiento por los lisosomas. De estas enzimas hidrolíticas, la catepsina K es la más importante.
catepsina K y otros catepsinseditar
catepsina K es una cisteína proteasa colagenolítica, similar a la papaína, que se expresa principalmente en los osteoclastos y se secreta en la fosa resortiva., La catepsina K es la principal proteasa implicada en la degradación del colágeno tipo I y otras proteínas no colagenosas. Las mutaciones en el gen de la catepsina K están asociadas con la picnodisostosis, una enfermedad osteopetrotica hereditaria, caracterizada por la falta de expresión funcional de la catepsina K. Los estudios Knockout de catepsina K en ratones conducen a un fenotipo osteopetrotico, que se compensa parcialmente por el aumento de la expresión de proteasas distintas de la catepsina K y el aumento de la osteoclastogénesis.
la catepsina K tiene una actividad enzimática óptima en condiciones ácidas., Se sintetiza como una proenzima con un peso molecular de 37kda, y tras la activación por escisión autocatalítica, se transforma en la forma madura y activa con un peso molecular de ~27kda.
tras la polarización del osteoclasto sobre el sitio de reabsorción, la catepsina K es secretada desde el borde ondulado hacia el foso de reabsorción. La catepsina K transmigra a través del borde ondulado por vesículas intercelulares y luego es liberada por el dominio secretor funcional., Dentro de estas vesículas intercelulares, la catepsina K, junto con las especies reactivas de oxígeno generadas por TRAP, degrada aún más la matriz extracelular ósea.
varias otras catepsinas se expresan en osteoclastos, incluyendo las catepsinas B, C, D, E, G y L. La función de estas cisteína y proteasas aspárticas es generalmente desconocida dentro del hueso, y se expresan en niveles mucho más bajos que la catepsina K.,
Los estudios en ratones knockout de catepsina L han sido mixtos, con un informe de reducción del hueso trabecular en ratones knockout de catepsina l homocigotos y heterocigotos en comparación con los de tipo salvaje y otro informe que no encontró anomalías esqueléticas.
Metaloproteinaseditar
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) comprenden una familia de más de 20 endopeptidasas dependientes de zinc., El papel de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) en la biología de los osteoclastos está mal definido, pero en otros tejidos se han relacionado con actividades promotoras tumorales, como la activación de factores de crecimiento y son necesarias para la metástasis tumoral y la angiogénesis.
MMP9 se asocia con el microambiente óseo. Se expresa por los osteoclastos, y se sabe que es necesario para la migración de los osteoclastos y es una gelatinasa poderosa. Los ratones transgénicos que carecen de MMP-9 desarrollan defectos en el desarrollo óseo, angiogénesis intraósea y reparación de fracturas.,
se cree que el MMP-13 está involucrado en la resorción ósea y en la diferenciación osteoclástica, ya que los ratones knockout revelaron una disminución del número de osteoclastos, osteopetrosis y disminución de la resorción ósea.
Las MMPs expresadas por el osteoclasto incluyen MMP-9, -10, -12 y -14. aparte de MMP-9, poco se sabe sobre su relevancia para el osteoclasto, sin embargo, se encuentran altos niveles de MMP-14 en la zona de sellado.
fisiología de los Osteoclastoseditar
en las décadas de 1980 y 90 Se estudió en detalle la fisiología de los osteoclastos típicos., Con el aislamiento de la frontera con volantes, el transporte de iones a través de ella se estudió directamente en detalle bioquímico. Se verificó el transporte de ácido energéticamente dependiente y se purificó la bomba de protones postulada. Con el cultivo exitoso de osteoclastos, se hizo evidente que están organizados para apoyar el transporte masivo de protones para la acidificación del compartimiento de resorción y solubilización del mineral óseo. Esto incluye la permeabilidad del borde con volantes para controlar el potencial de membrana y el intercambio basolateral de Cl/HCO3 para mantener el pH citosólico en rangos fisiológicamente aceptables.,>
la efectividad de su secreción de iones depende de que el osteoclasto forme un sello efectivo alrededor del compartimiento de reabsorción. El posicionamiento de esta «zona de sellado» parece estar mediado por integrinas expresadas en la superficie osteoclástica. Con la zona de sellado en su lugar, el osteoclasto multinucleado se reorganiza. El desarrollo de la membrana con volantes altamente invaginados apposing el compartimiento de reabsorción permite la actividad secretora masiva., Además, permite la transcitosis vesicular del mineral y el colágeno degradado desde el borde ondulado hasta la membrana libre de la célula, y su liberación en el compartimiento extracelular. Esta actividad completa la reabsorción ósea, y tanto los componentes minerales como los fragmentos de colágeno se liberan a la circulación general.
Regulacióneditar
los osteoclastos están regulados por varias hormonas, incluyendo la hormona paratiroidea (PTH) de la glándula paratiroidea, la calcitonina de la glándula tiroides y el factor de crecimiento interleucina 6 (IL-6)., Esta última hormona, la IL-6, es uno de los factores en la enfermedad osteoporosis, que es un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea. La actividad de los osteoclastos también está mediada por la interacción de dos moléculas producidas por los osteoblastos, a saber, la osteoprotegerina y el ligando RANK. Nótese que estas moléculas también regulan la diferenciación del osteoclasto.