efectos secundarios
debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de adrug no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica., dolor superior, sequedad de boca,disgeusia, dispepsia, flatulencia, decoloración de la lengua
trastornos hepatobiliares: hepatitis, ictericia, función hepática anormal
trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: eritema multiforme, erupción cutánea, dermatitis, eritema, urticaria, prurito, alopecia, xeroderma
trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia
trastornos del aparato reproductor y de la mama: trastornos menstruales
trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, fatiga, sofocos, malestar general, edema periférico, pirexia, escalofríos exploraciones complementarias: disminución del recuento de plaquetas.,
experiencia Post-comercialización
se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso Post-aprobación de Nizoral comprimidos. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.,
las siguientes reacciones adversas fueron notificadas durante la experiencia post-comercialización:
trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia
trastornos del sistema inmunológico: condiciones alérgicas, incluyendo shock anafiláctico, reacción anafiláctica, edema angioneurótico
trastornos endocrinos: insuficiencia adrenocortical
trastornos del sistema nervioso: aumento reversible de la presión intracraneal (P., trastornos hepatobiliares: hepatotoxicity serious, including hepatitis colestatic, biopsy-confirmed hepatic necrosis, cirrosis,hepatic failure including cases resulting in transplantation or death
Skin and Subcutaneous tissue Disorders: acutegeneralized exanthematous pustulosis, photosensitivity
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: Artralgia
Reproductive System and Breast Disorders: erectiledysfunction; con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada de 200 o 400 mg diarios, azoospermia.,
interacciones medicamentosas
Los fármacos que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de ketoconazol pueden alterar las concentraciones plasmáticas de ketoconazol. Por ejemplo, se ha demostrado que los supresores de ácido gástrico (por ejemplo, antiácidos, bloqueadores de histamina H2, inhibidores de la bomba de protones) reducen las concentraciones plasmáticas de ketoconazol.
el ketoconazol es un sustrato y un potente inhibidor de CYP3A4. Por lo tanto, las siguientes interacciones medicamentosas pueden ocurrir cuando NIZORAL® se administra conjuntamente con otros medicamentos que interactúan con CYP3A4., (Ver Tabla 1 y tabla 2 para una visión general de estas interacciones medicamentosas; los detalles se proporcionan en el texto que sigue a estas tablas.)
- NIZORAL ® puede disminuir la eliminación de fármacos metabolizados por CYP3A4, aumentando así sus concentraciones plasmáticas. El aumento de la exposición a estos fármacos puede causar un aumento o prolongación de sus efectos terapéuticos y/o adversos. El uso concomitante con tabletas NIZORAL® está contraindicado para medicamentos conocidos por presentar un riesgo de efectos secundarios graves con una mayor exposición (Ver advertencia en el recuadro, sección contraindicaciones y tabla 1)., Para otros, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas cuando sea posible. Los signos y síntomas clínicos asociados con estos medicamentos deben monitorizarse, ajustándose la dosis según sea necesario.
- Los inductores del CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ketoconazol (Ver Tabla 2). NIZORAL® puede no ser eficaz en pacientes que toman concomitantemente uno de estos medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda la administración de estos medicamentos con NIZORAL®.
- otros inhibidores del CYP3A4 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ketoconazol (Ver Tabla 2)., Los pacientes que deben tomar NIZORAL ® concomitantemente con uno de estos medicamentos deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos o síntomas de aumento o prolongación de los efectos farmacológicos de NIZORAL® .
Tabla 1: fármacos seleccionados que han demostrado o se prevé que tengan sus concentraciones plasmáticas alteradas por NIZORAL®*
| la exposición sistémica a estos fármacos aumenta significativamente por la adición de ketoconazol: el uso concomitante con ketoconazol es contraindicado., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabla 2: fármacos seleccionados que han demostrado o se predicen para alterar la concentración plasmática de NIZORAL®
| la exposición sistémica a ketoconazol se reduce significativamente por estos fármacos: no se recomienda el uso concomitante con ketoconazol., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
efectos del ketoconazol sobre otros medicamentos
la exposición sistémica a los siguientes medicamentos aumenta significativamente por la administración concomitante de ketoconazol. El uso concomitante de estos medicamentos con tabletas NIZORAL® está contraindicado:
Alprazolam, midazolam, triazolam
La administración conjunta de tabletas NIZORAL ® con alprazolam, midazolam o triazolam ha dado lugar a concentraciones elevadas de plasma de estos medicamentos., Esto puede potenciar y prolongar los efectos hipnóticos y sedantes, especialmente con la administración repetida o crónica de estos agentes. La administración concomitante de tabletas NIZORAL ® conalprazolam, midazolam oral y triazolam oral está contraindicada. (Véanse las secciones contraindicaciones y advertencias.) Se requiere precaución especial y monitorización del paciente con midazolam parenteral concomitante, ya que el efecto sedante puede prolongarse.,
cisaprida
el ketoconazol Oral inhibe potencialmente el metabolismo de cisaprida, lo que resulta en un aumento medio de ocho veces inAUC de cisaprida, lo que puede conducir a la prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, la administración concomitante de NIZORAL® comprimidos con cisaprideestá contraindicada. (Consulte las secciones advertencia, contraindicaciones y advertencias en el recuadro.)
dofetilida
la dofetilida antiarrítmica de clase III se conoce a lo largo del intervalo QT., El posible aumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida cuando se administra concomitantemente con ketoconazol podría dar lugar a acontecimientos cardiovasculares graves, incluida la prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Por lo tanto, la administración concomitante de comprimidos Nizoral® con dofetilida está contraindicada. (Consulte las secciones BOXEDWARNING, contraindicaciones y advertencias.)
eplerenona
el ketoconazol aumenta el AUC de eplerenona aproximadamente 5 veces, aumentando así el riesgo de hiperpotasemia e hipotensión. la administración conjunta de NIZORAL® y eplerenona está contraindicada.,(Ver sección contraindicaciones.)
alcaloides del cornezuelo de centeno
Las concentraciones elevadas de alcaloides del cornezuelo de centeno pueden causar ergotismo, es decir, un riesgo de vasoespasmo que potencialmente conduce a isquemia cerebral y / o isquemia de las extremidades. La administración concomitante de ergotalcaloides como dihidroergotamina y ergotamina con NIZORAL ® Tablets está contraindicada. (Ver sección contraindicaciones.,)
inhibidores de la enzima HMG-CoA (lovastatina, simvastatina)
La administración concomitante de ketoconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como simvastatina y lovastatina, puede aumentar el riesgo de toxicidad del músculo esquelético, incluyendo rabdomiolisis. La administración concomitante de NIZORAL® comprimidos con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa está contraindicada. (Ver Contraindicaciones y advertencias.,)
Nisoldipino
el pretratamiento y la administración concomitante de cetoconazol dieron lugar a un aumento de 24 y 11 veces en el AUC y Cmax medios de nisoldipino, respectivamente, en comparación con el tratamiento con nisoldipino 5 mg solo.Está contraindicada la administración concomitante de ketoconazol con nisoldipino.(Ver sección contraindicaciones.)
pimozida
Se sabe que pimozida prolonga el intervalo QT y se metaboliza parcialmente por CYP3A4., La administración conjunta de NIZORAL® ypimozida puede dar lugar a acontecimientos cardiovasculares graves, incluida la prolongación del QTc y la aparición rara de torsades de pointes, por lo que está contraindicada.(Consulte las secciones advertencia, contraindicaciones y advertencias en el recuadro.)
quinidina
se sabe que la quinidina antiarítmica clase IA prolonga el intervalo QT. El posible aumento de las concentraciones plasmáticas de quinidina cuando se administra de forma concomitante con ketoconazol podría dar lugar a acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo prolongación del QTc y acontecimientos raros de orsades de pointes., Por lo tanto, la administración concomitante de tabletas NIZORAL® con quinidina está contraindicada. (Consulte las secciones advertencia en caja, contraindicaciones y advertencias.)
se ha demostrado o se espera que la administración concomitante de ketoconazol con los siguientes fármacos produzca un aumento de la exposición a estos fármacos.Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de las concentraciones plasmáticas o de los efectos adversos de estos fármacos. Puede ser necesario ajustar la dosis de estos medicamentos.
Alfentanilo, sufentanilo, fentanilo
los datos in vitro sugieren que alfentanilo, sufentanilo yfentanilo son metabolizados por CYP3A4., La administración concomitante de NIZORAL ® comprimidos y alfentanilo, sufentanilo o fentanilo puede aumentar la concentración plasmática de estos últimos fármacos.
amlodipino, felodipino, nicardipino, nifedipino
los bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4, como amlodipino, felodipino, nicardipino y nifedipino, se deben usar con precaución con los comprimidos NIZORAL®, ya que el ketoconazol puede causar varios aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos bloqueadores de los canales de calcio.
Bosentan
La administración concomitante de ketoconazol aumentó el valor máximo y el AUC de bosentan 2,1 – y 2.,3 veces, respectivamente. No es necesario ajustar la dosis de bosentan, pero se recomienda una estrecha monitorización para detectar el aumento de los efectos adversos asociados a bosentan.
buspirona
La administración concomitante de buspirona con ketoconazol puede dar lugar a aumentos significativos de las concentraciones plasmáticas de buspirona. Cuando se administra con NIZORAL ® comprimidos, se recomienda una dosis inicial baja de buspironewith posterior ajuste de dosis basado en la evaluación clínica.
busulfano
NIZORAL® comprimidos puede disminuir el aclaramiento y, por lo tanto, aumentar la exposición sistémica al busulfano.,
carbamazepina
Los estudios in vivo han demostrado un aumento de las concentraciones de plasma carbamazepina en sujetos que reciben concomitantemente cetoconazol. Se recomienda una estrecha monitorización de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina siempre que se administre ketoconazol a pacientes estabilizados en terapia con carbamazepina.
Cilostazol se ha demostrado que ketoconazol aumenta el AUC y la Cmax de botcilostazol aproximadamente dos veces cuando se administra simultáneamente.la administración concomitante de ketoconazol con cilostazol da lugar a un aumento de la incidencia de efectos adversos, como cefalea., Cuando NIZORAL ® tablets se administra concomitantemente con cilostazol, el médico debe considerar una reducción del 50% en la dosis de cilostazol.
ciclosporina
Los comprimidos de ketoconazol pueden alterar el metabolismo de la ciclosporina, dando lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de ciclosporina.Puede ser necesario ajustar la dosis si se administra ciclosporina o tacrolimus de forma conjunta con NIZORAL® comprimidos.
digoxina
Se han notificado casos raros de concentraciones plasmáticas elevadas de digoxina. No está claro si esto se debió a la combinación de terapia., Por lo tanto, es aconsejable controlar las concentraciones de digoxina en pacientes hospitalizados que reciben ketoconazol.
Docetaxel
en presencia de ketoconazol, el aclaramiento de docetaxel en pacientes con cáncer disminuyó un 50%. Cuando docetaxel y Nizoral® se administran juntos, la reducción de la dosis de docetaxel puede ser necesaria para minimizar la incidencia de toxicidades asociadas con docetaxel.,
Indinavir, saquinavir
La administración concomitante de NIZORAL® e inhibidores de la proteasa metabolizados por CYP3A4,como indinavir y saquinavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la proteasa. Se recomienda la reducción de la dosis de indinavir cuando se administra ketoconazoleconcomitantemente. No se recomienda ajustar la dosis cuando saquinavir y cetoconazol se administran conjuntamente durante un corto periodo de tiempo.
metilprednisolona
Las tabletas NIZORAL ® pueden alterar el metabolismo de la metilprednisolona, lo que resulta en concentraciones plasmáticas elevadas de metilprednisolona., Puede ser necesario ajustar la dosis si se administra metilprednisolona de forma concomitante con NIZORAL® comprimidos.
anticoagulantes orales
Los compuestos orales de imidazol como el ketoconazol pueden mejorar el efecto anticoagulante de los medicamentos similares a la cumarina, por lo que el efecto anticoagulante debe titularse y monitorizarse cuidadosamente.,
agentes hipoglucemiantes orales
debido a que se ha informado de hipoglucemia grave en pacientes que reciben de forma conjunta miconazol oral (un imidazol) y agentes hipoglucemiantes orales, no se puede descartar una interacción potencial que involucre a estos últimos agentes cuando se usan de forma conjunta con tabletas de ketoconazol (un imidazol).
rifabutina
Se demostró que ketoconazol inhibe el metabolismo mediado por CYP de rifabutina in vitro. La administración conjunta con tabletas NIZORAL® puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de rifabutina.,
Sildenafilo
Se ha demostrado que el ketoconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Cuando se utiliza concomitantemente con NIZORAL ® comprimidos, se debe considerar una reducción del 50% de la dosis inicial de sildenafilo.
sirolimus
dosis múltiples de ketoconazol han demostrado aumentar la Cmax y el AUC de irolimus en 4,3 y 10,9 veces, respectivamente. No se recomienda el uso concomitante de NIZORAL® comprimidos y sirolimus.
Tacrolimus
Se ha demostrado que el ketoconazol disminuye la clearance oral de tacrolimus, lo que lleva a un aumento de 2 veces la disponibilidad de tacrolimus oralbio., Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus si se administra tacrolimusis concomitantemente con NIZORAL ® comprimidos.
telitromicina
el ketoconazol aumentó el AUC de telitromicina entre 1,5 y 2 veces. Tenga precaución cuando administre telitromicina simultáneamente con tabletas NIZORAL®, ya que esto puede resultar en un mayor riesgo de eventos adversos asociados con telitromicina.
tolterodina
en presencia de ketoconazol, la aparente clearance oral de tolterodina disminuyó dando como resultado al menos un aumento de dos veces La intolerodina., Para los pacientes que reciben ketoconazol, se recomienda una reducción del 50% en la dosis inicial de tolterodina.
Trimetrexato
los datos in vitro sugieren que trimetrexato se metaboliza intensamente por CYP3A4. Modelos animales In vitro han demostrado que el ketoconazol inhibe potentemente el metabolismo del trimetrexato. Los pacientes tratados concomitantemente con trimetrexato y tabletas NIZORAL® deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar toxicidades asociadas con trimetrexato.
verapamilo
los resultados de estudios metabólicos in vitro indican que verapamilis se metaboliza por enzimas incluyendo CYP3A4., Ketoconazol puede aumentar las concentraciones de verapamilserum. Se debe tener precaución cuando se administre verapamil conjuntamente con NIZORAL® comprimidos.
alcaloides de Vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
NIZORAL® puede inhibir el metabolismo de los vincaalcaloides metabolizados por CYP3A4. Se recomienda una estrecha vigilancia de las toxicidades asociadas con vincristina, vinblastina o vinorelbina cuando se administra con tabletas NIZORAL®.,
efectos de otros medicamentos sobre ketoconazol
medicamentos que afectan la absorción de ketoconazol
supresores/neutralizadores de ácido gástrico
Los estudios han demostrado que la absorción de ketoconazolairedmpaired cuando la producción de ácido gástrico se reduce. Se notificaron concentraciones plasmáticas reducidas de ketoconazol cuando se administraron Tabletas de NIZORAL® con antiácidos, antimuscarínicos, bloqueadores de histamina H2, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, Lansoprazol) y sucralfato. (SEEDRUG INTERACTIONS (General) section.,)
no se recomienda la administración conjunta de ketoconazol con inductores potentes del Cyp3a4enzima.
carbamazepina
La administración concomitante de comprimidos de ketoconazol con carbamazepina puede alterar el metabolismo de uno o ambos fármacos. Se recomienda una vigilancia estrecha de la eficacia tanto de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina como de la reducción de la eficacia del cetoconazol.,
nevirapina
el AUC y la Cmax de ketoconazol disminuyeron en una mediana del 63% y el 40%, respectivamente, en pacientes infectados por VIH que recibieron 200 mg de nevirapina una vez al día durante dos semanas junto con 400 mg de ketoconazol al día. No se recomienda la administración concomitante de NIZORAL ® comprimidos y nevirapina.
fenitoína
La administración concomitante de ketoconazol con fenitoína puede alterar el metabolismo de uno o ambos fármacos. Se recomienda una estrecha monitorización de las concentraciones de fenitoína en ambos plasma y una reducción de la eficacia de NIZORAL® tablets.,
rifampicina, rifabutina, isoniazida
La administración concomitante de rifampicina y rifabutina con comprimidos de ketoconazol reduce las concentraciones sanguíneas de este último. También se notificó que INH(isoniazida) afectaba negativamente a las concentraciones de ketoconazol.Estos fármacos antituberculosos no deben administrarse concomitantemente con NIZORAL® comprimidos.
fármacos que aumentan significativamente la exposición sistémica a ketoconazol
Ritonavir
La administración concomitante de ritonavir con ketoconazol aumenta la biodisponibilidad oral de cetoconazol., Por lo tanto, cuando se administre ritonavir concomitantemente, no se deben utilizar dosis más altas ( > 200 mg/día) de NIZORAL® comprimidos.
otras interacciones medicamentosas
Alcohol
Se han notificado casos raros de una reacción similar a disulfiram al alcohol. Estas experiencias se han caracterizado por enrojecimiento, erupción cutánea, edema periférico, náuseas y dolor de cabeza.Los síntomas se resolvieron en unas pocas horas.,
Loratadina
tras la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol oral dos veces al día y una dosis de 20 mg de loratadina a 11 sujetos, el AUC y la Cmax de loratadina promediaron el 302% (±142 D. S.) y el 251% (±68 D. S.), respectivamente, de los obtenidos tras el tratamiento conjunto con placebo. El AUC y la Cmax de descarboetoxiloratadina, un metabolito activo, promediaron el 155% (±27 SD) y el 141% (±35 SD), respectivamente. Sin embargo, no se observaron cambios relacionados en el QTc sobre el ECG tomado a las 2, 6 y 24 horas después de la administración., Además, no hubo diferencias clínicamente significativas en acontecimientos adversos cuando loratadina se administró con o sin ketoconazol.