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arriba: © istock.com, martin barraud

a medida que las sequías van, la que plaga el panorama de desarrollo de medicamentos antidepresivos durante las últimas décadas ha sido notable. Desde el advenimiento de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina en las décadas de 1980 y 1990, ha habido una escasez de nuevas terapias farmacológicas para los trastornos del Estado de ánimo, dice la psiquiatra Samantha Meltzer-Brody, directora del Programa de Psiquiatría Perinatal de la Universidad de Carolina del Norte., «Los mismos medicamentos que estaban allí cuando fui a la escuela de medicina hace mucho tiempo todavía eran los que hemos estado usando.»

dado este estado de cosas, Meltzer-Brody dice que tenía la «más modesta» de las expectativas hace unos años cuando se involucró en el primer ensayo clínico que probó un nuevo medicamento, SAGE-547, para la depresión posparto. Desarrollado por Sage Therapeutics con sede en Massachusetts, SAGE – 547 es una solución de alopregnanolona, un metabolito neuroactivo de la hormona sexual progesterona, que desempeña un papel clave en el sistema reproductivo femenino.,

Los niveles de progesterona y alopregnanolona alcanzan su máximo durante el tercer trimestre del embarazo, luego colapsan inmediatamente después del parto. Los datos preclínicos sugieren que la disminución de la alopregnanolona podría ser un desencadenante de la depresión posparto en algunas mujeres. El ensayo financiado por la compañía involucró la administración de SAGE – 547 a un puñado de pacientes con depresión posparto como una infusión intravenosa durante 48 horas.

la respuesta en el primer paciente tratado con SAGE-547 fue dramática., De estar retraída y deprimida sin apetito antes del tratamiento, comenzó a sonreír, hablar, comer e interactuar, dice Meltzer-Brody. «Después de ese primer paciente, pensamos que era un gran placebo o tal vez había una señal.»Tres pacientes más fueron tratados, con resultados similares. Conocido por el nombre genérico brexanolone, el medicamento se aceleró a través de los ensayos de fase 2 y Fase 3 antes de ser aprobado por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 19 de marzo.

ahora comercializada por Sage Therapeutics como Zulresso, la terapia es la vanguardia de una nueva ola de antidepresivos., Aunque el camino hacia el mercado no ha sido sencillo para todos los candidatos a medicamentos, estos tratamientos son conocidos por ser de acción rápida y efectivos, y tienen menos efectos secundarios que las terapias anteriores. Estas mejoras se reflejan en la etiqueta de precio: el primero de estos nuevos antidepresivos en llegar al mercado, el Spravato (Esketamine) de Zulresso y Janssen Pharmaceuticals, aprobado solo dos semanas antes para el trastorno depresivo mayor, costó hasta decenas de miles de dólares por un curso de tratamiento.,

pero lo que realmente distingue a estos nuevos medicamentos para el tratamiento de la depresión es el enfoque «impulsado por circuitos» para su desarrollo, dice Jim Doherty, director de investigación de Sage Therapeutics. Un enfoque de investigación en neurociencia básica ha ampliado la comprensión de cómo los diferentes circuitos neuronales están involucrados en la función cerebral, y cómo atacar esos circuitos terapéuticamente. «El propósito del cerebro es como una red de comunicación», dice Doherty., En lugar de pensar solo en términos de moléculas y receptores de fármacos candidatos, » tratamos de pensar tanto como podamos a ese nivel para entender cuáles serán las consecuencias a nivel de circuito de nuestras moléculas.»

una mejor comprensión de la depresión

durante mucho tiempo, los únicos tratamientos disponibles para la depresión fueron dos clases de antidepresivos conocidos como tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ambos descubiertos en la década de 1950., Pasaron tres décadas antes de que surgiera una nueva clase: los ISRS, con el primer medicamento Prozac (fluoxetina) lanzado al mercado por el gigante farmacéutico Eli Lilly en 1988. (Ver cronología en la página 65.) Siendo los antidepresivos más recetados en el mundo, se cree que los ISRS influyen en el estado de ánimo al aumentar los niveles del neurotransmisor serotonina en las sinapsis del cerebro. Pero su mecanismo exacto de acción es Desconocido. También son ineficaces para muchas personas, e incluso cuando ayudan, pueden requerir semanas o incluso meses para aliviar los síntomas de los pacientes., Los investigadores comenzaron a preguntarse si los enfoques para el desarrollo de antidepresivos basados en la neurociencia más reciente podrían resultar más exitosos.

«lo emocionante para un clínico-investigador como yo es poder ver que el campo se está ampliando en la comprensión de lo que está creando la depresión», dice Jayashri Kulkarni, psiquiatra y director del Monash Alfred Psychiatry Research Centre en Melbourne, Australia, que está involucrado en un ensayo clínico de esketamina financiado por Janssen., «El movimiento en los últimos diez años ha sido mirar las causas de la depresión en términos de química cerebral, así como los circuitos cerebrales o la fisiología cerebral, y cuando lo haces, realmente sales con algunas opciones que son realmente buenas» como objetivos potenciales para los medicamentos antidepresivos.

La Brexanolona, por ejemplo, es el producto de la investigación sobre cómo modular la función de los receptores de ácido gamma-aminobutírico tipo a (GABAA) del cerebro, que normalmente interactúan con la alopregnanolona y otras hormonas neuroactivas., El medicamento comenzó como una terapia para la epilepsia, pero Sage pronto se dio cuenta de su potencial para tratar la depresión posparto.

La Esketamina, mientras tanto, es una de Otra nueva clase de antidepresivos, basada en un medicamento que ha estado en uso clínico durante medio siglo. El anestésico general y analgésico ketamina es uno de los medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la salud debido a su seguridad y eficacia tanto en adultos como en niños., Hace un par de décadas, con una creciente conciencia del papel que juega el neurotransmisor glutamato y sus interacciones con el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en los trastornos del Estado de ánimo, los investigadores comenzaron a investigar si la ketamina, que bloquea el receptor NMDA, también podría ser efectiva en el tratamiento de la depresión.

después de ese primer paciente, pensamos que era un gran placebo o tal vez había una señal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

el primer estudio clínico de ketamina para la depresión, publicado en 2000, encontró una mejora significativa y rápida en los síntomas de la depresión en siete individuos con depresión mayor. Un segundo estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego cruzado en 2006 confirmó los beneficios, y mostró que podían ser entregados dentro de solo dos horas de una infusión intravenosa, basado en cuestionarios de pacientes., «No tienes un paciente suicida sentado durante semanas o meses tratando de ver si el próximo medicamento realmente va a funcionar», dice el psiquiatra y neurocientífico Ronald Duman, director de las instalaciones de Investigación de Abraham Ribicoff en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, quien investiga la ketamina pero no participó en el estudio de 2006.

desde que se publicó esa investigación, el interés ha aumentado en el desarrollo de nuevas terapias basadas en ketamina para la depresión, y esketamine es el primer producto derivado de ketamina en el mercado., Es el S—enantiómero de la ketamina, una de las dos moléculas de imagen especular que juntas componen la ketamina, y se administra en una formulación de aerosol nasal. El medicamento fue aprobado por la FDA en marzo pasado como una terapia adicional para la depresión mayor resistente al tratamiento, pero no sin cierta controversia. «La FDA le dio a Janssen un poco de flexibilidad», dice Todd Gould, neurofarmacólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland. «Solo alcanzaron su resultado primario en uno de los tres estudios agudos.,»

un curso típico de esketamina implica cuatro semanas de tratamientos dos veces a la semana, seguidos de dosis de mantenimiento una vez cada una o dos semanas en pacientes que responden, continuando hasta nueve meses según el juicio clínico. La elección del parto nasal fue deliberada, dice Ella Daly, líder del área terapéutica para el estado de ánimo en asuntos científicos estadounidenses en Janssen. «A diferencia de la formulación intravenosa, la vía intranasal no es invasiva, sentimos que facilitaría el acceso y la administración ambulatoria», dice Daly.,

sin embargo, debido a que la esketamina, al igual que la ketamina, puede tener efectos secundarios cognitivos, disociativos e incluso psicodélicos, el aerosol nasal debe administrarse en un entorno médico supervisado, y el paciente debe permanecer en la clínica durante al menos dos horas después de la administración. «En general , sin embargo, con la dosificación repetida, por lo que vemos que la reducción y ser menos significativo,» Daly dice.

Ni esketamine ni brexanolone son baratos., El precio de lista para Spravato es de $590–$885 por sesión de tratamiento, o hasta más de $30.000 para un total de nueve meses de tratamiento a dosis máxima, mientras que una sola vez, de 60 horas de la infusión intravenosa de Zulresso cuesta alrededor de $34,000. Pero su éxito ha llamado la atención de la industria farmacéutica, que se había alejado del desarrollo de medicamentos psiquiátricos debido a los desafíos para traducir los hallazgos en animales a humanos, dice Duman, quien ha recibido tarifas y subvenciones de Johnson & Johnson, la empresa matriz de Janssen., «Ahora hay un interés muy renovado debido a la ketamina y el Spravato», dice. «Esto va a ayudar a que las grandes farmacéuticas vuelvan a la mesa.»

más antidepresivos nuevos en el horizonte

El gemelo espejo de Esketamine, el R-enantiómero de la ketamina, también está siendo investigado como una molécula terapéutica potencial. «Los datos preclínicos de nuestro laboratorio y otros laboratorios indican que la R-ketamina es el antidepresivo más potente, que aún no se ha probado en humanos», dice Gould., Mientras que el s-enantiómero es un antagonista más potente del receptor NMDA, Gould dice que eso no necesariamente se traduce en efectos antidepresivos más fuertes.

Gould y otros también están interesados en los metabolitos que resultan de la descomposición de la ketamina en el cuerpo, después de que la investigación en animales encontró que los metabolitos de la ketamina no solo eran necesarios para sus efectos antidepresivos, sino que podrían, por sí mismos, inducir respuestas similares a la ketamina., Uno de esos metabolitos, conocido como (2R,6R)-hidroxinorketamina y patentado por Gould y otros, está a punto de comenzar los ensayos clínicos de Fase 1 financiados por los Institutos Nacionales de salud.,

en dosis que alivian los síntomas similares a la depresión en animales, El compuesto «no bloquea el receptor NMDA, no produce los efectos secundarios de la ketamina y no parece tener el potencial de adicción o abuso», dice el farmacólogo clínico Carlos Zárate, jefe de la sección de Neurobiología y tratamiento de trastornos del Estado de ánimo en el Instituto Nacional de salud Mental que, junto con colegas, también tiene patentes de ketamina y sus metabolitos para el tratamiento de trastornos del Estado de ánimo.,

Zarate cree que los medicamentos a base de ketamina tienen un gran potencial, especialmente si se reducen el potencial de abuso y los efectos secundarios disociativos. «Lo que sí sabemos es que la ketamina, al menos en nuestra investigación, parece tener efectos terapéuticos más amplios, llamados efectos panterapéuticos», dice Zarate. «Parece funcionar muy bien en la ansiedad, los síntomas, la anhedonia o la falta de placer, el pensamiento suicida y, de hecho, a veces incluso en personas que han fallado en la terapia electroconvulsiva.,»

la tubería de desarrollo de medicamentos para tratamientos que, como la brexanolona, se dirigen al sistema receptor de GABA también puede abrirse. Sage Therapeutics está iniciando ensayos de fase 3 de otro modulador del receptor GABAA, llamado SAGE-217, para adultos con trastorno depresivo mayor. Un reciente estudio de fase 2 controlado con placebo mostró que el compuesto logró mejoras significativas en los síntomas depresivos, sin ninguna señal de seguridad importante. «Esa molécula fue diseñada para tener la misma farmacología de Zulresso, pero para tener un perfil farmacocinético oral una vez al día», dice Doherty., La compañía también tiene otros medicamentos en desarrollo temprano que se dirigen al mismo sistema de receptores NMDA que la ketamina.

no todo ha sido fácil. La compañía farmacéutica Allergan tuvo un fracaso de alto perfil en tres ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo de su fármaco dirigido al receptor NMDA rapastinel, que no cumplió con el objetivo principal de prevenir recaídas de depresión mayor., Y tanto los ensayos de brexanolona como los de esketamina en fase 3 detectaron altas tasas de respuesta al placebo, una característica común de los ensayos en etapas tardías en depresión que pueden dificultar la demostración de que un tratamiento está logrando un beneficio clínico.

en el caso de la esketamina, uno de sus ensayos de fase 3, realizado en pacientes de 65 años o más con depresión resistente al tratamiento, no mostró una eficacia estadísticamente significativa en comparación con placebo., «Es justo decir que los estudios en la población de ancianos con depresión son más desafiantes porque las tasas de respuesta generalmente son más bajas», dice Daly. Ese estudio también usó una dosis inicial más baja, señala, y agregó que una población de más edad puede necesitar una mayor duración del tratamiento para mostrar beneficio.

a pesar de los contratiempos, existe un acuerdo general de que el panorama de los antidepresivos está experimentando un cambio profundo para mejor., «Va a ser la nueva norma, ya que se requerirá que los tratamientos de próxima generación tengan un inicio de acción rápido a menos que sean especiales o únicos en alguna otra propiedad terapéutica», dice Zárate. «Imagina, por cada episodio de depresión que intervengas muy temprano, podrías reducir significativamente la cantidad de tiempo que nuestros pacientes pasan en depresión, no pueden funcionar, tienen mala calidad de vida y están en riesgo de suicidio.,»

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.