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arriba: © ISTOCK.COM, GRIVINA

durante una hora al día, cinco días a la semana, ratones en el laboratorio de fisiología de Hiroshi Maejima en la Universidad de Hokkaido en Sapporo, Japón, se pusieron en marcha. El objetivo del investigador al hacer que los animales sigan la rutina de ejercicios no es medir su masa muscular o resistencia. Quiere saber cómo el ejercicio afecta sus cerebros.

Los investigadores han reconocido durante mucho tiempo que el ejercicio agudiza ciertas habilidades cognitivas., De hecho, Maejima y sus colegas han descubierto que la actividad física regular mejora la capacidad de los ratones para distinguir nuevos objetos de los que han visto antes. En los últimos 20 años, los investigadores han comenzado a llegar a la raíz de estos beneficios, con estudios que apuntan a aumentos en el volumen del hipocampo, el desarrollo de nuevas neuronas y la infiltración de vasos sanguíneos en el cerebro. Ahora, Maejima y otros están empezando a adentrarse en los mecanismos epigenéticos que impulsan los cambios neurológicos provocados por la actividad física.,

en octubre, el equipo de Maejima informó que los cerebros de los roedores que corrían tenían una acetilación de histonas mayor de lo normal en el hipocampo, la región cerebral considerada el asiento del aprendizaje y la memoria.1 las marcas epigenéticas resultaron en una mayor expresión de Bdnf, el gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Al apoyar el crecimiento y la maduración de nuevas células nerviosas, se cree que el BDNF promueve la salud cerebral, y los niveles más altos de la misma se correlacionan con un mejor rendimiento cognitivo en ratones y seres humanos.

con una gran cantidad de datos sobre los beneficios de hacer ejercicio que surgen de estudios en animales y humanos, los médicos han comenzado a prescribir ejercicio a pacientes con enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, así como a personas con otros trastornos cerebrales, desde la epilepsia hasta la ansiedad. Muchos ensayos clínicos de intervenciones de ejercicio para enfermedades neurodegenerativas, depresión e incluso envejecimiento están en marcha. Los resultados prometedores podrían reforzar el uso del ejercicio como neuroterapia.,

«nadie cree que el ejercicio vaya a ser una bala mágica», dice Kirk Erickson, psicólogo cognitivo de la Universidad de Pittsburgh. «Pero eso no significa que no debamos hacerlo.,»

la conexión cuerpo-Cerebro

a finales de la década de 1990, la entonces postdoctora Henriette van Praag y otros miembros del laboratorio de Rusty Gage en el Salk Institute for Biological Studies en La Jolla, California, estaban fascinados con los hallazgos recientes del grupo que muestran que los ratones cuyas jaulas tenían Juguetes y ruedas para correr desarrollaron más neuronas nuevas en el hipocampo, un área cerebral importante para el aprendizaje y la memoria, que los ratones que viven en recintos menos estimulantes.

ver «Juguetes de laboratorio»

Van Praag quería identificar qué elemento de ambientes enriquecidos tenía la mayor influencia en el cerebro., Hizo que algunos ratones aprendieran a nadar en un laberinto de agua, mientras que otros nadaban en aguas abiertas, corrían en una rueda o interactuaban con varios otros ratones. Después de 12 días, el desarrollo de nuevas neuronas fue mayor en el grupo de ratones que corrieron: tenían el doble de neuronas nuevas que los ratones en el laberinto o el agua.2

en un estudio de seguimiento publicado unos meses más tarde, van Praag y sus colegas mostraron que la neurogénesis provocada por correr sobre la rueda se correlacionaba con la capacidad de los ratones para recordar la ubicación de una plataforma oculta en un tanque de agua., Los cerebros de los ratones que corrían también tenían una mayor reorganización de las conexiones sinápticas que los de los ratones que no corrían, lo que sugiere que el ejercicio influye en la plasticidad.3 «toda la línea de investigación sobre el ejercicio y la neurogénesis creció a partir de ahí», dice van Praag, quien comenzó a correr regularmente después de ver los resultados.

durante las últimas dos décadas, los investigadores han identificado muchos mecanismos moleculares subyacentes a la influencia del ejercicio en la cognición., El ejercicio, estudios han demostrado, conduce a la liberación de proteínas y otras moléculas de músculo, grasa y tejido hepático que pueden afectar los niveles de BDNF y otros agentes que estimulan la neurogénesis, aceleran la maduración de nuevas neuronas, promueven la vascularización cerebral e incluso aumentan el volumen del hipocampo en los seres humanos.

efectos del ejercicio

la actividad física aumenta el volumen del hipocampo cerebral y mejora el aprendizaje y la memoria en ratones y humanos. Los estudios en ratones han relacionado estos efectos con el crecimiento y la maduración de nuevas neuronas., Ahora, los investigadores están empezando a desentrañar los mecanismos moleculares que conectan el ejercicio con estos beneficios cognitivos.

factor neurotrófico derivado del cerebro

El ejercicio influye en los niveles de neurotrofinas, proteínas que promueven la proliferación de neuronas y apoyan su función. La actividad física mejora la desmetilación del ADN en la región promotora del gen Bdnf, aumentando la expresión del factor de señalización potenciador de la neurogénesis., Además, la acetilación de histonas parece aflojar la cromatina para reforzar la transcripción de Bdnf.

señales sanguíneas

El ejercicio conduce a la secreción de moléculas por células musculares y grasas que afectan los niveles de factores de crecimiento en el cerebro, influyendo en la forma y función del hipocampo acelerando el crecimiento de nuevas neuronas y aumentando el volumen de la región cerebral.

espermatozoides

en los espermatozoides de ratones machos que hacen ejercicio, aumenta la abundancia de ciertos microRNAs asociados con el aprendizaje y la memoria., La descendencia de los ratones muestra ligeras ventajas cognitivas en comparación con la descendencia de ratones sedentarios.

la pregunta entonces fue: ¿cómo cambian estos factores la expresión de los genes en el cerebro? En 2009, el neurocientífico Hans Reul de la Universidad de Bristol y sus colegas publicaron uno de los primeros estudios en Buscar cambios epigenéticos en respuesta al ejercicio. El equipo puso a las ratas a través de un desafío estresante, colocándolas en nuevos entornos de jaula o forzándolas a nadar en un vaso de agua., Después de las experiencias estresantes, los animales que habían corrido regularmente en una rueda tenían niveles más altos de acetilación de histonas a través del genoma en las células del giro dentado, una parte del hipocampo donde se produce la neurogénesis. Los animales activos entonces actuaron menos estresados que sus contrapartes más sedentarias cuando se reexpusieron a los ambientes estresantes. Las ratas que hacían ejercicio pasaban menos tiempo explorando la nueva jaula o luchando en el agua, donde flotaban con la cabeza sobre el agua., Los hallazgos sugieren que la acetilación inducida por la combinación de correr y estrés ayudó a los animales a lidiar mejor con el estrés posterior.4

Los cambios epigenéticos inducidos por el ejercicio «tienen una notable capacidad para regular la plasticidad sináptica y cognitiva», dice Fernando Gómez-Pinilla, neurocientífico de la Universidad de California, Los Ángeles, quien ha liderado varios estudios similares.

desde el estudio de Reul, al menos dos docenas de otros han reportado acetilación y otros cambios epigenéticos que vinculan el ejercicio con el cerebro en roedores. Moses Chao, un neurobiólogo molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, y sus colegas descubrieron recientemente que los ratones que corrían con frecuencia sobre ruedas tenían niveles más altos de BDNF y de una cetona que es un subproducto del metabolismo de las grasas liberado del hígado. Inyectar la cetona en el cerebro de ratones que no corrieron ayudó a inhibir las histonas deacetilasas y aumentó la expresión de Bdnf en el hipocampo., El hallazgo muestra cómo las moléculas pueden viajar a través de la sangre, cruzar la barrera hematoencefálica y activar o inhibir los marcadores epigenéticos en el cerebro.5

mientras que algunos investigadores sondean la conexión epigenética entre el ejercicio y la destreza cognitiva, otros continúan revelando vínculos previamente desconocidos. En 2016, por ejemplo, van Praag, ahora en el Florida Atlantic University Brain Institute, y sus colegas encontraron que una proteína llamada catepsina B, que es secretada por las células musculares durante la actividad física, era necesaria para el ejercicio para estimular la neurogénesis en ratones., En cultivos de tejidos de células progenitoras neuronales del hipocampo ADULTO, la catepsina B aumentó la expresión de Bdnf y los niveles de su proteína y aumentó la expresión de un gen llamado doublecortin (DCX), que codifica una proteína necesaria para la migración neural. Los ratones knockout de catepsina B no presentaron cambios en la neurogénesis después del ejercicio.

nadie cree que el ejercicio vaya a ser una bala mágica. Pero eso no significa que no debamos hacerlo.,

iv— – Kirk Erickson, University of Pittsburgh

El equipo de Van Praag también encontró que los primates no humanos y los humanos que corrían en cintas de correr tenían niveles séricos elevados de catepsina B después de hacer ejercicio. Después de cuatro meses de correr en la cinta de correr tres días por semana durante 45 minutos o más, los participantes dibujaron imágenes más precisas de la memoria que al comienzo del estudio, antes de comenzar a hacer ejercicio.,6

un puñado de grupos de investigación ahora han comenzado a buscar dolorosamente otras moléculas liberadas durante el ejercicio que podrían mejorar la actividad del Bdnf y otros genes que estimulan el cerebro, dice van Praag, y cada vez está más claro que lo que está sucediendo en el cuerpo afecta al cerebro. «No pensamos en eso tanto como deberíamos.»

acción curativa

desde la década de 1980, los estudios en humanos han señalado un vínculo entre el ejercicio y las ganancias en el rendimiento cognitivo. La comprensión de esta relación es de particular importancia para los pacientes con enfermedades neurológicas., Giselle Petzinger, neurocientífica de la Universidad Del Sur de California, ha estado tratando a pacientes con enfermedad de Parkinson durante décadas y ha observado que quienes hacen ejercicio pueden mejorar su equilibrio y su marcha. Tal observación insinuó que el cerebro retiene algo de plasticidad después de que los síntomas de la enfermedad se establecen, dice, con conexiones neuronales que se forman para apoyar las ganancias en las habilidades motoras.

hace unos años, Petzinger y sus colegas comenzaron a estudiar un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson., El equipo encontró que los ratones activos tenían más receptores de dopamina en los ganglios basales, un grupo de estructuras neuronales importantes para el movimiento, el aprendizaje y la emoción.7 los niveles de receptores de dopamina se correlacionan con la plasticidad cerebral, y la pérdida de receptores de dopamina es uno de los signos distintivos de la enfermedad de Parkinson. Usando un antagonista de la dopamina como marcador radiactivo, el equipo encontró que los pacientes que caminaban en una cinta de correr tres veces por semana durante ocho semanas aumentaron el número de receptores de dopamina en los ganglios basales.,8

Paying it forward

Ya en la década de 1990, los estudios comenzaron a mostrar vínculos indirectos entre la actividad física de las mujeres embarazadas y el cerebro de sus bebés gestantes. Por ejemplo, un estudio de 1996 mostró que a la edad de cinco años, los hijos de madres que hacían ejercicio regularmente durante el embarazo se desempeñaban mejor en las pruebas de inteligencia general y habilidades del lenguaje oral que los niños cuyas madres no habían hecho mucho ejercicio (J Pediatrics, 129:856-63). Y la investigación que respalda esta asociación continúa acumulándose., En 2016, por ejemplo, un estudio mostró que los niños nacidos de madres físicamente activas tenían puntuaciones más altas en las pruebas de matemáticas y lenguaje que los niños de madres sedentarias (J Matern fetal Neonatal Med, 29:1414-20).los científicos han asumido durante mucho tiempo que los cambios inducidos por el ejercicio en la descendencia son de naturaleza epigenética, y la investigación reciente está comenzando a apoyar esa hipótesis. Un grupo informó en 2015 que tres meses de ejercicio físico cambiaron los patrones de metilación del ADN de los espermatozoides de los hombres jóvenes., Los ajustes se produjeron en genes asociados con la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales (epigenómica, doi: 10.2217/epi.15.29).

ver «fantasmas en el genoma»

para investigar más a fondo los cambios inducidos por el ejercicio en la expresión génica, Anthony Hannan del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental en Victoria, Australia, y sus colegas estudiaron el esperma de ratones que corrían sobre ruedas o realizaban otras actividades físicas. El equipo demostró que el ejercicio estimuló cambios en los niveles de expresión de varios ARN pequeños en las células de la línea germinal de ratones machos., Se sabe que los ARN pequeños empaquetados en gametos pueden influir en el metabolismo de la descendencia, y posiblemente también en el aprendizaje y la memoria. Los ratones machos nacidos de padres con estos cambios en sus espermatozoides tuvieron niveles reducidos de ansiedad, lo que llevó a los autores a concluir que el ejercicio parental puede ejercer un efecto transgeneracional en la salud emocional de la descendencia (Transl Psychiat, 7:E1114, 2017).,a principios de este año, André Fischer, un neuropatólogo experimental en el Centro Alemán de enfermedades neurodegenerativas en Göttingen, y sus colegas publicaron uno de los estudios más convincentes que muestran que los beneficios de un entorno enriquecido en el cerebro se pueden pasar epigenéticamente de padres a hijos. El equipo puso ratones machos adultos en jaulas con ruedas para correr y otros juguetes, mientras que un conjunto de sus primos vivían en jaulas sin ruedas ni juguetes., Las conexiones sinápticas aumentaron en los ratones en ambientes enriquecidos, y el equipo también vio un aumento en las conexiones en los cerebros de la descendencia de los ratones activos, tanto machos como hembras. La descendencia aprendió un poco más rápido y tuvo un recuerdo un poco mejor que los ratones con padres criados en jaulas tradicionales, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (Cell Rep, 23:P546–54, 2018)., Al analizar el esperma de los ratones padres, Fischer y sus colegas identificaron dos microRNAs-miR212 y miR132, ambos asociados con el desarrollo neuronal—que parecían afectar las capacidades cognitivas de la descendencia de los ratones activos.todavía no está claro si estos hallazgos son traducibles para los seres humanos, pero Fischer y sus colegas escriben en su estudio que los resultados podrían ser importantes para la medicina reproductiva. «La idea de que . . . El entrenamiento en la edad adulta proporciona un beneficio cognitivo no solo al individuo que se somete a este procedimiento, sino también a su descendencia es fascinante.,»

Los estudios en ratones de Petzinger también han revelado otros posibles mecanismos de los beneficios del ejercicio para los pacientes de Parkinson, incluido el mantenimiento de las espinas dendríticas, las pequeñas proyecciones que se ramifican de las células nerviosas para recibir la entrada eléctrica de otras neuronas cercanas, y de las sinapsis a lo largo de estas espinas.,9 estos efectos parecen modificar la conectividad sináptica dentro del cerebro de los ratones y modificar la progresión de la enfermedad de los animales, dice Petzinger, que acaba de concluir un ensayo sobre el uso del ejercicio para atacar el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson.

El ejercicio con receta también puede ser beneficioso para los pacientes de Alzheimer o las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad. Varios estudios muestran que la actividad física puede contrarrestar el riesgo elevado de desarrollar la enfermedad entre los individuos portadores del alelo APOE-ε4, la variante génica más común relacionada con el inicio tardío de la enfermedad., Y estudios más recientes sugieren que el ejercicio puede combatir el deterioro cerebral asociado con la enfermedad.

estudiar el efecto del ejercicio en el sistema nervioso podría ayudar a los investigadores a identificar la mejor y más eficiente estrategia para mantener la salud cerebral a medida que envejecemos.,

—Giselle Petzinger, University of Southern California

en 2018, van Praag, junto con investigadores de Harvard Medical School, MIT, Massachusetts General Hospital, El Dana-Farber Cancer Institute y el Salk Institute, publicaron un estudio en ratones que encontró que ni un fármaco neuroprotector ni una terapia génica para sobreproducer WNT3, una proteína que se ha vinculado a la neurogénesis, signos invertidos de demencia. Sin embargo, cuando a los ratones se les permitió hacer ejercicio, su rendimiento cognitivo mejoró., Cuando el equipo combinó el fármaco neuroprotector con tratamientos para sobreexpresar el gen Bdnf en el cerebro de ratones que no hacían ejercicio, las mejoras en su rendimiento cognitivo coincidieron con las de los ratones a los que se les dio acceso a una rueda de carrera.10 el trabajo, dice van Praag, puede proporcionar vías para tratar a pacientes con enfermedades neurodegenerativas que son demasiado frágiles para hacer ejercicio.

ver»los beneficios del Ejercicio para la demencia se pueden hacer químicamente»

el resultado también ofrece apoyo para los 58 ensayos clínicos que se están realizando actualmente sobre el ejercicio, la cognición y la enfermedad de Alzheimer., Hay casi 100 ensayos en curso, incluido el de Petzinger, que investigan el papel del ejercicio en aliviar los síntomas de Parkinson, y cientos más que consideran el ejercicio como una intervención contra la depresión. Algunos investigadores incluso están probando los efectos del ejercicio sobre el envejecimiento.

«un estilo de vida activo no va a convertir un cerebro de 70 años en un cerebro de 30», dice Petzinger. «Pero estudiar el efecto del ejercicio en el sistema nervioso podría ayudar a los investigadores a identificar la mejor y más eficiente estrategia, ya sea actividad sola o actividad combinada con medicamentos, para mantener la salud cerebral a medida que envejecemos.,»

1. H. Maejima et al., «Exercise and low-level GABAA receptor inhibition modulate locomotor activity and the expression of BDNF accompanied by changes in epigenetic regulation in the hippocampus,» Neurosci Lett, 685:18-23, 2018.
2. H. van Praag et al., «Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus,» Nat Neurosci, 2:266-70, 1999.
3. H. van Praag et al., «Running enhances neurogenesis, learning, and long-term potentiation in mice,» PNAS, 96:13427-31, 1999.
4. A. Collins et al.,, «Exercise improves cognitive responses to psychological stress through enhancement of epigenetic mechanisms and gene expression in the dentate gyrus,» PLOS ONE, 4:e4330, 2009.
5. S. F. Sleiman et al., «El ejercicio promueve la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a través de la acción del cuerpo cetónico β-hidroxibutirato», Elife, 5:e15092, 2016.
6. H. Y. Moon et al.,» Running-induced systemic cathepsin B secretion is associated with memory function, » Cell Metab, 24: 332-40, 2016.
7. B. E. Fisher et al.,, «Exercise-induced behavioral recovery and neuroplasticity in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–lesioned mouse basal ganglia,» J Neuro Res, 77:378-90, 2004.
8. B. E. Fisher et al., «Treadmill exercise elevates striatal dopamine D2 receptor binding potential in patients with early Parkinson’s disease,» NeuroReport, 24:509-14, 2013.
9. W. A. Toy et al.,, «Treadmill exercise reverses dendritic spine loss in direct and indirect striatal medium spiny neurons in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model of Parkinson’s disease,» Neurobiol Dis, 63:201-09, 2014.
10. S. H. Choi et al.,» Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model, » Science, 361: eaan8821, 2018.