Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Farmacodinámicaeditar
La doxepina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, o un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), y tiene actividades adicionales antiadrenérgicas, antihistamínicas, antiserotonérgicas y anticolinérgicas. Es específicamente un antagonista de los receptores de histamina H1 y H2, los receptores de serotonina 5-HT2A y 5-HT2C, el receptor α1-adrenérgico y los receptores muscarínicos de acetilcolina (M1–M5)., De manera similar a otros antidepresivos tricíclicos, la doxepina a menudo se prescribe como una alternativa efectiva a los medicamentos ISRS. La doxepina también es un potente bloqueador de los canales de sodio dependientes de voltaje, y se cree que esta acción está involucrada tanto en su letalidad En sobredosis como en su eficacia como analgésico (incluso en el tratamiento del dolor neuropático y como anestésico local)., Las potencias de la doxepina en términos de su antagonismo del receptor específicamente son las siguientes:
- extremadamente fuerte: receptor H1 de histamina
- fuerte: receptor α1-adrenérgico, receptores 5-HT2A y acetilcolina muscarínica
- moderado: receptores 5-HT2C y 5-HT1A
- débil: receptores α2-adrenérgicos y D2
basado en sus valores IC50 para la inhibición de la recaptación de monoamina, doxepina es relativamente selectiva para la inhibición de la recaptación de norepinefrina, con un efecto mucho más débil sobre el transportador de serotonina., Aunque hay un efecto significativo que tiene lugar en uno de los sitios de unión serotoninérgicos específicos, el subtipo del receptor de serotonina 5-HT2A. La influencia sobre la recaptación de dopamina es insignificante.
El metabolito principal de la doxepina, nordoxepina (desmetildoxepina), es farmacológicamente activo de manera similar, pero en relación con la doxepina, es mucho más selectivo como inhibidor de la recaptación de norepinefrina., En general, las variantes desmetiladas de amina terciaria TCAs como nordoxepin son inhibidores mucho más potentes de la recaptación de norepinefrina, inhibidores menos potentes de la recaptación de serotonina, y menos potentes en sus actividades antiadrenérgicas, antihistamínicas y anticolinérgicas.
Las dosis antidepresivas de doxepina se definen como 25 a 300 mg / día, aunque son típicamente superiores a 75 mg / día., Las dosis de antihistamínicos, incluso para usos dermatológicos y como sedante / hipnótico para el insomnio, se consideran de 3 a 25 mg, aunque se han utilizado dosis más altas entre 25 y 50 mg y en algunos casos hasta 150 mg para tratar el insomnio. A dosis bajas, por debajo de 25 mg, doxepina es un antihistamínico puro y tiene más de un efecto sedante. A dosis antidepresivas de más de 75 mg, la doxepina es más estimulante con efectos antiadrenérgicos, antiserotonérgicos y anticolinérgicos, y estas actividades contribuyen a sus efectos secundarios.,
La doxepina es una mezcla de estereoisómeros (e) Y (Z) con una relación aproximada de 85:15. Cuando se desarrolló la doxepina, no se hizo ningún esfuerzo para separar o equilibrar la mezcla después de su síntesis, lo que resultó en la relación asimétrica. (Z)-Doxepin es más activo como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina que (e) – doxepin. La selectividad de la doxepina para la inhibición de la recaptación de norepinefrina sobre la de la serotonina es probablemente debido a la presencia del 85% de (E)-doxepina en la mezcla., La mayoría de las otras ATC de aminas terciarias como la amitriptilina y la imipramina no exhiben isomerismo E-Z O tal asimetría de mezcla y son inhibidores comparativamente más equilibrados de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
como hipnotizadeditar
La doxepina es un antihistamínico altamente potente, siendo esta su actividad más fuerte. De hecho, se ha dicho que la doxepina es la más o uno de los antagonistas del receptor H1 más potentes disponibles, con un estudio que encontró un Ki in vitro de 0.17 nM., Es el antagonista más potente y selectivo del receptor H1 de los TCAs (aunque el antidepresivo tetracíclico (TeCA) mirtazapina es un poco más potente), y otros antihistamínicos sedantes, por ejemplo, la difenhidramina de venta libre (Ki = 16 nM) y la doxilamina (Ki = 42 nM), muestran afinidades mucho más bajas para este receptor en comparación. La afinidad de la doxepina por el receptor H1 es mucho mayor que su afinidad por otros sitios, y se necesitan dosis 10 a 100 veces más altas para los efectos antidepresivos., De acuerdo, aunque a menudo se describe como una» droga sucia » debido a su perfil de unión altamente promiscua, la doxepina actúa como un antagonista altamente selectivo del receptor H1 en dosis muy bajas (menos de 10 mg; típicamente 3 a 6 mg). A estas dosis, notablemente no tiene efectos anticolinérgicos clínicamente relevantes, como sequedad de boca o deterioro cognitivo/de memoria, a diferencia de la mayoría de los otros antihistamínicos sedantes, y del mismo modo no tiene ningún efecto sobre otros receptores como los receptores adrenérgicos y serotoninérgicos.,
el antagonismo del receptor H1 de la doxepina es responsable de sus efectos hipnóticos y su eficacia en el tratamiento del insomnio a dosis bajas. La incidencia de efectos adversos con doxepina y su seguridad a estas dosis fue similar a la del placebo en los ensayos clínicos; los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea y somnolencia/sedación, ambos con una incidencia inferior al 5%. Otros efectos secundarios a veces asociados con antihistamínicos, incluyendo sedación durante el día, aumento del apetito y aumento de peso, no se observaron todos., La evidencia clínica de antagonistas del receptor H1 y ATC para el tratamiento del insomnio muestra una efectividad mixta y es limitada en su calidad debido a debilidades como tamaños de muestra pequeños y poca generalización. Sin embargo, la doxepina es una excepción única y notable; ha sido bien estudiada en el tratamiento del insomnio y muestra beneficios consistentes con excelente tolerabilidad y seguridad. Aparte de la difenhidramina y la doxilamina, que tienen aprobación histórica como hipnóticos, la doxepina es el único antagonista del receptor H1 que está aprobado específicamente para el tratamiento del insomnio en los Estados Unidos.,
Los tamaños de efecto de dosis muy bajas de doxepina en el tratamiento del insomnio varían de pequeño a mediano. Estos incluyen medidas subjetivas y objetivas de mantenimiento del sueño, duración del sueño y eficiencia del sueño. Por el contrario, la doxepina a dosis muy bajas muestra efectos relativamente débiles en el inicio del sueño y no se separa significativamente del placebo en esta medida. Esto contrasta con los hipnóticos de benzodiazepinas y no benzodiazepinas (droga Z), que son además efectivos para mejorar la latencia de inicio del sueño., Sin embargo, también está en contraste con dosis más altas de doxepina (50 a 300 mg/día), que se ha encontrado que reducen significativamente la latencia al inicio del sueño. Se observó una relación dosis–respuesta positiva en las medidas del sueño para dosis de doxepina entre 1 y 6 mg en ensayos clínicos, mientras que la incidencia de efectos adversos se mantuvo constante en este rango de dosis tanto en adultos jóvenes como en adultos mayores. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos pareció aumentar con la mayor duración del tratamiento., Una dosis de doxepina tan baja como 1 mg / día mejoró significativamente la mayoría de las medidas de sueño evaluadas, pero a diferencia de las dosis de 3 y 6 mg/día, no fue capaz de mejorar el tiempo de vigilia durante el sueño. Esto, junto con mayores tamaños de efecto con las dosis más altas, fue probablemente la base para la aprobación de las dosis de 3 y 6 mg de doxepina para el insomnio y no la dosis de 1 mg.
a dosis muy bajas, la doxepina no ha mostrado efectos de interrupción o retirada ni insomnio de rebote. La eficacia sostenida sin tolerancia aparente se demostró en estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración., Esto parece estar en contraste con los antihistamínicos de venta libre como la difenhidramina y la doxilamina y todos los demás antihistamínicos de primera generación, que se asocian con un rápido desarrollo de tolerancia y dependencia (para el día 3 o 4 de la dosificación continua) y la pérdida de eficacia hipnótica. Es por esta razón que, a diferencia de la doxepina, no se recomiendan para el manejo crónico del insomnio y se recomiendan solo para el tratamiento a corto plazo (es decir, 1 semana)., No está del todo claro por qué la doxepina y los antihistamínicos de primera generación son diferentes en este sentido, pero se ha sugerido que puede tener que ver con la falta de selectividad para el receptor H1 de este último o puede tener que ver con el uso de dosis óptimas. A diferencia de la doxepina de dosis muy bajas, la mayoría de los antihistamínicos de primera generación también tienen una marcada actividad anticolinérgica, así como efectos secundarios asociados, como sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria y confusión., Esto es particularmente cierto en personas mayores, y los antihistamínicos con efectos anticolinérgicos concomitantes no se recomiendan en adultos mayores de 65 años. La actividad anticolinérgica puede interferir notablemente con los efectos promotores del sueño del bloqueo del receptor H1.
Se cree que el antagonismo de los receptores H1, 5-HT2A, 5-HT2C y α1-adrenérgicos tiene efectos promotores del sueño y es responsable de los efectos sedantes de los ATC, incluidos los de la doxepina., Aunque la doxepina es selectiva para el receptor H1 A dosis inferiores a 25 mg, el bloqueo de los receptores de serotonina y adrenérgicos también puede estar implicado en los efectos hipnóticos de la doxepina a dosis más altas. Sin embargo, en contraste con dosis muy bajas de doxepina, el insomnio de rebote y la sedación diurna son significativamente más frecuentes que el placebo con dosis moderadas (25 a 50 mg/día) del medicamento. Además, un estudio encontró que aunque tales dosis de doxepina mejoraron las medidas del sueño inicialmente, la mayoría de los beneficios se perdieron con el tratamiento crónico (por 4 semanas)., Sin embargo, debido a los datos limitados, se necesita más investigación sobre la tolerancia potencial y los efectos de abstinencia de dosis moderadas de doxepina. A estas dosis de doxepina, la boca seca, un efecto anticolinérgico, fue frecuente (71%), y otros efectos secundarios como dolor de cabeza (25%), aumento del apetito (21%) y mareos (21%) también se observaron con frecuencia, aunque estos efectos adversos no fueron significativamente más frecuentes que con placebo en el estudio en cuestión., En cualquier caso, tomadas en conjunto, dosis más altas de doxepina que dosis muy bajas se asocian con un aumento de la tasa de efectos secundarios, así como la pérdida aparente de la eficacia hipnótica con el tratamiento crónico.
Se ha encontrado que la doxepina a una dosis de 25 mg / día durante 3 semanas disminuye los niveles de cortisol en un 16% en adultos con insomnio crónico y aumenta la producción de melatonina en un 26% en voluntarios sanos., En individuos con desregulación neuroendocrina en forma de deficiencia nocturna de melatonina presumiblemente debido al insomnio crónico, se encontró que la doxepina a dosis muy bajas restablece los niveles de melatonina a valores casi normales después de 3 semanas de tratamiento. Estos hallazgos sugieren que la normalización del eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal y el ciclo circadiano sueño–vigilia pueden estar involucrados en los efectos beneficiosos de la doxepina en el sueño y el insomnio.,
inhibición de CYP2D6EDITAR
La doxepina se ha identificado como un inhibidor de CYP2D6 in vivo en un estudio de pacientes humanos tratados con 75 a 250 mg / día para la depresión. Si bien alteró significativamente las proporciones metabólicas de la esparteína y sus metabolitos, la doxepina no convirtió a ninguno de los pacientes a un fenotipo metabolizador diferente (por ejemplo, extenso a intermedio o pobre). No obstante, la inhibición de CYP2D6 por doxepina podría tener importancia clínica.,
Farmacocinéticaeditar
Absorcióneditar
La doxepina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, pero entre el 55 y el 87% experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado, lo que da como resultado una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 29%. Tras una dosis única muy baja de 6 mg, los niveles plasmáticos máximos de doxepina son de 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L) a las 3 horas sin alimentos y de 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L) a las 6 horas con alimentos. Las concentraciones plasmáticas de doxepina con dosis de antidepresivos son mucho mayores, oscilando entre 50 y 250 ng/mL (180 a 900 nmol / L)., Los niveles de área bajo curva del medicamento aumentan significativamente cuando se toma con alimentos.
Distribucióneditar
La doxepina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y se une aproximadamente en un 80% a las proteínas plasmáticas, específicamente a la albúmina y a la glicoproteína ácida α1.
MetabolismEdit
La doxepina es ampliamente metabolizada por el hígado a través de la oxidación y la N-desmetilación. Su metabolismo es altamente estereoselectiva., De acuerdo con la investigación in vitro, las principales enzimas implicadas en el metabolismo de la doxepina son las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP2C19, con CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 también implicadas en menor medida. El principal metabolito activo de doxepina, nordoxepina, está formado principalmente por CYP2C19 (>contribución del 50%), mientras que CYP1A2 y CYP2C9 están implicados en menor medida, y CYP2D6 y CYP3A4 no están implicados. Tanto la doxepina como la nordoxepina son hidroxiladas principalmente por CYP2D6, y tanto la doxepina como la nordoxepina también se transforman en conjugados glucurónidos., La semivida de eliminación de la doxepina es de aproximadamente 15-18 horas, mientras que la de la nordoxepina es de alrededor de 28-31 horas. Hasta el 10% de los individuos caucásicos muestran un metabolismo sustancialmente reducido de la doxepina que puede resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de hasta 8 veces el fármaco en comparación con lo normal.
La Nordoxepina es una mezcla de estereoisómeros (e) Y (Z) similar a la doxepina., Mientras que la doxepina farmacéutica se suministra en una mezcla de proporción aproximada de 85:15 de estereoisómeros (e) Y (Z) y las concentraciones plasmáticas de doxepina siguen siendo aproximadamente las mismas que esta proporción con el tratamiento, los niveles plasmáticos de los estereoisómeros (e) Y (Z) de nordoxepina, debido al metabolismo estereoselectivo de la doxepina por las enzimas del citocromo P450, son aproximadamente 1:1.
Eliminacióneditar
La doxepina se elimina principalmente en orina y predominantemente en forma de conjugados glucurónidos, excretándose menos del 3% de una dosis inalterada como doxepina o nordoxepina.,
Farmacogenéticaeditar
dado que la doxepina se metaboliza principalmente por CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, las variaciones genéticas dentro de los genes que codifican para estas enzimas pueden afectar su metabolismo, lo que lleva a cambios en las concentraciones del fármaco en el cuerpo. El aumento de las concentraciones de doxepina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos los efectos adversos anticolinérgicos y del sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del medicamento.,
Los individuos se pueden clasificar en diferentes tipos de metabolizadores del citocromo P450 dependiendo de las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores pobres, intermedios, extensos y ultrarápidos. La mayoría de las personas son metabolizadores extensos y tienen un metabolismo «normal» de la doxepina. Los metabolizadores pobres e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores extensos; los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios., Los metabolizadores ultrarápidos descomponen la doxepina mucho más rápido que los metabolizadores extensos; los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar un fallo farmacológico.
un estudio evaluó el metabolismo de una dosis oral única de 75 mg de doxepina en voluntarios sanos con polimorfismos genéticos en las enzimas CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. En los metabolizadores rápidos, intermedios y lentos del CYP2D6, las tasas medias de aclaramiento de (E)-doxepina fueron de 406, 247 y 127 L/hora, respectivamente (~3 veces la diferencia entre los metabolizadores rápidos y lentos)., Además, la biodisponibilidad de (E)-doxepina fue aproximadamente 2 veces menor en metabolizadores extensivos en comparación con metabolizadores lentos de CYP2D6, lo que indica un papel significativo de CYP2D6 en el metabolismo de primer paso de (E)-doxepina. El aclaramiento de (E)-doxepina en metabolizadores lentos del CYP2C9 también se redujo significativamente a 238 L/hora. CYP2C19 participó en el metabolismo de (Z)-doxepina, con tasas de aclaramiento de 191 L/hora en metabolizadores rápidos CYP2C19 y de 73 L/hora en metabolizadores lentos (~2,5 veces la diferencia)., Los niveles de área bajo la curva (0-48 horas) de nordoxepina dependieron del genotipo del CYP2D6 con valores medios de 1,28, 1,35 y 5,28 nM•L/hora en los metabolizadores rápidos, intermedios y lentos del CYP2D6, respectivamente (~4 veces la diferencia entre los metabolizadores rápidos y lentos). En conjunto, el metabolismo de la doxepina parece ser altamente estereoselectivo, y el genotipo CYP2D6 tiene una influencia importante en la farmacocinética de (E)-doxepina., Además, los metabolizadores pobres del CYP2D6, así como los pacientes que toman inhibidores potentes del CYP2D6 (que pueden potencialmente convertir un metabolizador extenso del CYP2D6 en un metabolizador pobre), pueden estar en un riesgo creciente para los efectos adversos de la doxepina debido a su liquidación más lenta de la droga.
otro estudio evaluó el metabolismo de la doxepina y la nordoxepina en metabolizadores rápidos, extensos y lentos del CYP2D6 tras una dosis oral única de 75 mg. Encontraron una variación de hasta 10 veces en la exposición total a doxepina y nordoxepina entre los diferentes grupos., Los investigadores sugirieron que para lograr una exposición equivalente, basada en una dosis promedio del 100%, La dosis de doxepina podría ajustarse al 250% en metabolizadores ultra rápidos, al 150% en metabolizadores extensos, al 50% en metabolizadores intermedios y al 30% en metabolizadores pobres.