con Marilyn Monroe En Bus Stop (1956)
El papel de Don Murray como Beauregard «Beau» Decker en Bus Stop (1956) marcó su debut en el cine. Protagonizó junto a Marilyn Monroe, quien interpretó a Cherie, el objeto de su deseo. Su actuación como el vaquero inocente que está decidido a conseguir a Cherie fue bien recibida, y fue nominado para un BAFTA para el recién llegado más prometedor y para el Premio de la Academia al Mejor Actor de reparto.,
en 1957, actuó como reservado, se casó con el contable Charlie Sampson en The Bachelor Party. El mismo año protagonizó uno de sus papeles más exitosos, el de Johnny Pope en el drama a Hatful of Rain. A pesar de la intención del director Fred Zinnemann de encasillar al actor como el cómico hermano Polo, Murray insistió en interpretar el papel principal. Así interpretó a Johnny Pope, un veterano de la Guerra De Corea adicto a la morfina. La película fue una de las primeras en mostrar los efectos del abuso de drogas en los adictos y quienes lo rodean.,
actuó como un senador chantajeado de los Estados Unidos en Advise & Consent (1961), una versión cinematográfica de una novela ganadora del Premio Pulitzer de Allen Drury. La película fue dirigida por Otto Preminger y el elenco Murray junto a Henry Fonda y Charles Laughton. También co-protagonizó con Steve McQueen en la película Baby The Rain Must Fall (1965) e interpretó al odioso Gobernador Breck en Conquest of the Planet of the Apes (1972).
en 1976, Murray protagonizó la película Deadly Hero., Además de actuar, Murray dirigió una película basada en el libro The Cross and the Switchblade (1970) protagonizada por Pat Boone y Erik Estrada.
con Eva Marie Saint en Un Hatful of Rain (1957)
Murray protagoniza junto a Otis Joven en el suelo rompiendo ABC occidental serie de televisión de Los Marginados (1968-1969) con un interracial bounty hunter equipo en la post-Guerra Civil Americana Oeste.
en 1979, interpretó a Sid Fairgate en la telenovela Knots Landing., También escribió dos episodios del programa en 1980. En 1981, Murray decidió dejar la serie después de dos temporadas para concentrarse en otros proyectos, pero algunas fuentes dicen que dejó una disputa salarial. La muerte del personaje fue notable en ese momento, porque se consideraba raro matar a un personaje estrella. La muerte se produjo en el segundo episodio de la tercera temporada, después del cliffhanger de la segunda temporada en el que el coche de Sid se estrelló contra un acantilado., Para hacer dudar a los espectadores de que el personaje realmente había muerto, Murray fue incluido en la secuencia de créditos de la tercera temporada; de hecho, la tercera temporada reveló que Fairgate había sobrevivido a la caída del acantilado (lo que tranquilizó temporalmente a los espectadores), pero murió poco después en el hospital. Aunque efectivamente se distanció de la serie después de eso, Murray más tarde contribuyó con un segmento de entrevista para Knots Landing: Together Again, un especial de reunión hecho en 2005.