resumen
la disfunción ventricular derecha (VD) es la principal causa de muerte en la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Nuestra comprensión de la fisiopatología de la disfunción del VD es limitada pero mejora. Es probable que los métodos para diagnosticar mejor la disfunción del VD antes y los tratamientos específicamente diseñados para minimizar o revertir el proceso de remodelación mejoren los resultados., Revisamos la comprensión actual de la disfunción del VD en la sobrecarga de presión crónica e introducimos algunas ideas novedosas basadas en investigaciones recientes sobre fisiopatología, diagnóstico y tratamiento.
1. Introducción
la disfunción del ventrículo derecho (Vd) puede ocurrir en una serie de escenarios clínicos que incluyen sobrecarga de presión, cardiomiopatías, cardiopatía isquémica, congénita o valvular, arritmias y sepsis. La sobrecarga de presión puede ocurrir en un entorno agudo o crónico., El diagnóstico se realiza a partir de la recopilación de datos de la historia y examen físico, electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiograma y hemodinámica invasiva. El fracaso del VD se asocia casi universalmente con mal pronóstico. El reconocimiento temprano es esencial para mejorar los resultados. Aunque la sobrecarga de presión puede ocurrir con la estenosis valvular pulmonar, la causa más común de sobrecarga de presión es la hipertensión arterial pulmonar (HAP)., Los avances recientes, particularmente en el manejo de la HAP, han puesto de relieve la importancia de la función del VD y han estimulado un renovado interés en comprender mejor su adaptación a la sobrecarga de presión. Esto es particularmente evidente en el último año, en el que la función del Vd ha sido revisada varias veces , así como los métodos ecocardiográficos de imagen del VD , la función del VD en la cirugía cardíaca y torácica , los mecanismos subyacentes al fallo del VD en la HP y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca derecha aguda .
2., La sobrecarga crónica de presión del VD
la HAP se define como una presión arterial pulmonar media > 25 mm Hg con una presión capilar pulmonar en cuña, presión auricular izquierda o presión diastólica final del ventrículo izquierdo ≤15 mm Hg . Históricamente, los resultados a largo plazo han sido bastante pobres debido al aumento progresivo de la hipertensión que resulta en una falla severa del VD. Pero los resultados clínicos han mejorado significativamente con el reciente advenimiento de varios vasodilatadores pulmonares específicos , como prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5A (PDE5A)., La mediana de supervivencia de los pacientes con HAP sin tratamiento es de 2,8 años, con tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años de 68, 48 y 34%, respectivamente . Con el tratamiento continuo de prostanoides, la supervivencia ha mejorado 87-88%, 63-71% y 56%, respectivamente . Se han observado resultados similares con el antagonista oral del receptor de endotelina bosentan (supervivencia de 82-96% a 1 año; supervivencia de 67-89% a 2 años) . La función del VD es un determinante crítico de los resultados de los pacientes en la HAP y recientemente ha sido reconocida como una vía importante para futuras investigaciones ., El fracaso del VD es el resultado final de la HAP y la causa de al menos el 70% de todas las muertes por HAP . Desafortunadamente, identificar qué pacientes progresarán al fracaso del VD y en qué momento en el curso de la enfermedad ha sido difícil.
3. Fisiopatología de la adaptación del VD a la sobrecarga de presión crónica
una de las características clave de la adaptación del VD a la sobrecarga de presión crónica es la hipertrofia. En términos generales, se considera que esto se debe al aumento del estrés de la pared debido al aumento de la presión (Ley de Laplace). El tamaño de los miocitos aumenta a través de la síntesis de sarcómeros adicionales ., La matriz extracelular también aumenta, con el consiguiente aumento de la fibrosis. En algún momento, la adaptación es insuficiente frente a la sobrecarga de presión, resultando en dilatación, disminución de la función sistólica y diastólica y franco fracaso del VD. Desafortunadamente, esta secuencia de eventos no se entiende bien en el RV. Hay una disminución en la cadena pesada de miosina del subtipo α en relación con el subtipo β que está implicado en la disminución de la función sistólica . La expresión de actina también se altera en la HAP, como podría ser el complejo de troponina ., La sobrecarga de presión causa alteraciones en las densidades de los receptores β-adrenorreceptores y angiotensina tipo 1. Al igual que con la falla del VI, la falla del VD se asocia con la regulación al alza del sistema renina-angiotensina. La isquemia del VD también ha sido documentada en la HAP, lo que indica que el desajuste Oferta-Demanda de oxígeno está probablemente implicado en el desarrollo de hipertrofia y fracaso del VD, lo que puede deberse a la disminución del reclutamiento de la microvasculatura o a la reducción de la capacidad vasodilatadora . La regulación ascendente de la apoptosis de miocitos en el VD sobrecargado por presión también probablemente contribuye a la disfunción progresiva del VD ., La óxido nítrico sintasa mitocondrial (mtNOS) se regula al alza en el miocardio del VD hipertrofiado y se revierte parcialmente mediante el tratamiento con el inhibidor de la PDE5A, sildenafilo . Estos hallazgos están en consonancia con estudios previos que muestran aumentos en la expresión de PDE5 , el potencial de la membrana mitocondrial y la captación de glucosa en el tejido del VD en pacientes con HAP y pueden representar un nuevo objetivo para la intervención terapéutica específica del VD .
se ha observado heterogeneidad Regional del remodelado y disfunción del VD en pacientes con HAP ., La hipertrofia es mayor en el tracto de salida del VD y peor en los pacientes con función descompensada del VD (Figura 1). El engrosamiento de la pared Regional, como medida de la función regional, disminuye significativamente en el tracto de salida (infundíbulo) de los pacientes independientemente del estado funcional del VD, con el correspondiente aumento del estrés de la pared en esta región., Los informes iniciales de nuestro grupo han sugerido que las alteraciones en la estructura y función REGIONAL DEL VD, particularmente en el tracto de salida, preceden a la descompensación hemodinámica manifiesta del VD, en el sentido de que los pacientes con falla del VD menos grave tienen hipertrofia selectiva del tracto de salida, mientras que los pacientes con falla grave del VD tienen una hipertrofia generalizada del VD., Estos resultados deben confirmarse prospectivamente en cohortes de pacientes en las que se puede seguir la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo y los tratamientos, pero esta respuesta hipertrófica asimétrica es consistente con un estudio anterior que encontró un mayor acortamiento de la fibra en el tracto de salida en comparación con la región del seno del VD y un tiempo secuencial de contracción en las dos regiones ., La hipertrofia y la disfunción en el tracto de salida pueden ser un signo temprano de falla inminente del VD y sugiere que una mejor comprensión de la remodelación del VD a nivel regional puede avanzar en gran medida nuestro conocimiento de la respuesta del VD a la enfermedad.
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la heterogeneidad Regional de la RV y remodelación de la disfunción observada en pacientes con hipertensión pulmonar., Los pacientes se dividieron en uno de tres grupos según los parámetros hemodinámicos: Normal (presión arterial pulmonar normal, definida como presión media PA ≤25 mmHg), PH-C (PH con función VD compensada hemodinámicamente, definida como presión media PA >25 mmHg y presión auricular derecha <10 mmHg), y PH-D (PH con función VD descompensada, definida como presión media pa ≥25 mmHg y presión Ra ≥10 mmHg). (a) espesor de pared regional RV en diástole final (ED, símbolos rellenos) y sístole final (ES, Símbolos abiertos)., (b) engrosamiento fraccionario correspondiente de la pared. * †<0.05 PH-C versus Normal o PH-D versus Normal; † † < 0.05 PH-D versus PH-C, de .
4., Identificar la disfunción del VD
identificar la disfunción del VD en etapas menos severas, lo que permitiría una intervención más temprana y potencialmente mejores resultados a largo plazo, se ha limitado en gran medida debido a la geometría tridimensional compleja del VD que desafía la suposición de un elipsoide simple, interacciones complejas del VI/septo y la falta de enfoques aceptados para evaluar la función del VD a nivel regional y orgánico. Los marcadores actuales de fracaso del VD que se han asociado con resultados precarios solo reconocen la enfermedad en etapa terminal. Ha habido varios enfoques recientes para identificar mejor la disfunción del VD.,
el estándar de oro clínicamente aceptado para identificar la disfunción del VD y comprender la fisiología en el estado de sobrecarga de presión sigue siendo la hemodinámica invasiva . La presión auricular derecha, el gasto cardíaco y la presión arterial pulmonar media han sido pronósticos de desenlaces en la HAP . La medición de la hemodinámica con el ejercicio puede identificar aún más la HAP no aparente en reposo, distinguirla de la disfunción diastólica del VI y ayudar en el pronóstico (fracaso para aumentar el gasto cardíaco con el ejercicio) ., Los bucles presión-volumen de la función del VD en la HAP crónica pueden proporcionar información adicional más allá de la hemodinámica estándar. Por ejemplo, se ha demostrado que la prostaciclina mejora el acoplamiento ventricular-vascular (relación de contractilidad definida por la relación presión sistólica final-volumen, SLE, a la poscarga definida por la elastancia arterial pulmonar, que a su vez es la relación presión sistólica final-volumen del ictus; Figura 2) ., Esta metodología se ha utilizado para mostrar una mayor contractilidad (relación presión-volumen sistólica final, EE) A pesar de un menor gasto cardiaco y desacoplamiento ventricular-vascular (menor relación de EE A elastancia arterial pulmonar, Ea) en la HAP . Las medidas de hemodinámica que toman en consideración la pulsatilidad del flujo sanguíneo pulmonar ofrecen además una oportunidad para comprender mejor la carga hidráulica que encuentra el VD. El aumento de la rigidez de la vasculatura resulta en un aumento de los reflejos de las ondas fluidas y una mayor carga de trabajo de la bomba de RV., Mientras que la resistencia vascular pulmonar (gradiente transpulmonar dividido por el gasto cardíaco) es la medida clínica estándar de la carga vascular pulmonar, esto solo proporciona información sobre la carga estática. Sin embargo, 1/3 − 1/2 de la carga pulmonar (potencia hidráulica) se debe a la naturaleza pulsátil del flujo sanguíneo . La carga en un sistema de flujo pulsátil se caracteriza mejor por la impedancia de entrada. Un estudio reciente de impedancia de entrada vascular pulmonar en 49 pacientes pediátricos con HAP predijo resultados clínicos a un año mejores que la resistencia vascular pulmonar ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
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Example of ventricular-vascular coupling analysis., Porciones sistólicas de las curvas presión-volumen del VD mostrando líneas de elastancia sistólica final (Ees) y elastancia arterial (Ea). El acoplamiento Ventricular-vascular (Ees/Ea) se mejora con prostaciclina debido a una disminución de la elastancia arterial (Ea) en un perro con insuficiencia aguda del VD inducida por la constricción transitoria de la arteria pulmonar. (A) antes de la perfusión de prostaciclina. b) después de la perfusión de prostaciclina. (C) eficacia del acoplamiento Ventricular-vascular (Ees/Ea) al inicio, durante la constricción de la arteria pulmonar (Constr.,), después de la liberación de la arteria pulmonar, y durante la infusión de prostaciclina a 2 dosis (𝑛=7; los valores son medias + error estándar). #di< 0.05 comparado con la línea de base; § § < 0.05 comparado con la versión, adaptado de .
La ecocardiografía es un método clínico estándar para evaluar el VD en la HAP. Tiene como principal ventaja su naturaleza no invasiva que permite realizar estudios secuenciales a lo largo del tiempo y una buena visualización de las principales estructuras y funciones del VD de manera dinámica., Aunque la evaluación ecocardiográfica de la presión arterial pulmonar puede hacerse a partir del jet regurgitante tricúspide, las decisiones de tratamiento basadas en la hemodinámica de la HAP deben confirmarse de forma invasiva. Además, la capacidad de estimar la presión arterial pulmonar del jet regurgitante tricúspide es bastante útil, aunque para las decisiones de tratamiento en la hemodinámica de la HAP se debe confirmar de forma invasiva., El cambio de área fraccional (FAC), como sustituto de la fracción de eyección, se calcula analizando la diferencia en el área transversal del VD en sístole y diástole y tiene valor pronóstico en estudios pequeños, al igual que el aumento del VD, las regurgitaciones tricúspides, el derrame pericárdico y el índice de rendimiento miocárdico (Tei). Las técnicas más nuevas incluyen imágenes Doppler tisular (TDI) y seguimiento de manchas. La tensión sistólica máxima de la pared libre del VD por el IDT se reduce en los pacientes con PH, y esta medida se correlaciona con el gradiente transpulmonar, la resistencia vascular pulmonar y el índice cardíaco ., Se ha encontrado que el pico sistólico de la pared libre del VD disminuye con el PH y disminuye aún más con la descompensación del VD . La IDT del VD también ha demostrado una buena correlación con la fracción de eyección del VD derivada de la resonancia magnética cardíaca (RMC). El seguimiento de manchas también se ha utilizado para cuantificar la tensión miocárdica del VD y puede ser un método valioso para detectar la enfermedad preclínica porque detecta cambios menores que no se cuantifican fácilmente con la IDT., Por ejemplo, los patrones de deformación miocárdica del VD con seguimiento de manchas han identificado una contracción anormal del VD en pacientes con esclerosis sistémica con presiones pulmonares normales, incluso cuando otros marcadores como la excursión sistólica del plano anular tricúspide no se modificaron de lo normal . Un método confiable para identificar la disfunción preclínica del VD sería un avance importante en la imagen del VD. La ecocardiografía tridimensional ha sido validada como método para evaluar los volúmenes del VD y ha sido utilizada para evaluar la función del VD ., Las limitaciones de la ecocardiografía incluyen ventanas acústicas limitadas para la imagen de la compleja estructura tridimensional del VD.
La RMC ha sido útil para la evaluación anatómica del VD y, más recientemente, también para la evaluación funcional. Recientemente se han publicado dos revisiones recientes de la RMC en la HAP . Las medidas del índice de volumen, masa y accidente cerebrovascular del VD por RMC predijeron la supervivencia a 1 año en 64 pacientes con HAP ., Las medidas de rigidez de PA por CMR (pulsatility, compliance, capacitance, distensibility, elastic modulus, and the pressure-independent stiffness index) han sido reportadas como una medida sensible de la HAP temprana . La imagen del flujo sanguíneo por RMC se ha utilizado para detectar vórtices del flujo sanguíneo en la arteria pulmonar principal de pacientes con HAP . Sin embargo, muchas, si no la mayoría, medidas de la función del VD por RMC aún no están estandarizadas.,
la tomografía computarizada (TC) también puede ser útil para evaluar la estructura y la función del VD debido a su alta resolución espacial, accesibilidad y tiempos de escaneo rápidos, aunque está limitada por la exposición a la radiación y al contraste . La TC ha sido utilizada para identificar el remodelado y la disfunción del VD regionalmente heterogéneo en la hipertensión pulmonar . Esto es consistente con los hallazgos de un estudio por RMC y ecocardiografía que encontró mayor acortamiento de la fibra en el tracto de salida en comparación con la región sinusal del VD .
5., Tratamiento de la disfunción del VD inducida por Sobrecarga de presión
los datos de los ensayos clínicos son todavía bastante limitados sobre el efecto del tratamiento específico de la HAP sobre la función del VD, al igual que los datos sobre cualquier terapia específica para la disfunción del VD. Se ha observado regresión de la hipertrofia del VD después de 1 año de tratamiento con altas dosis de bloqueador de los canales de calcio . El tratamiento con prostaciclina se ha asociado con una modesta remodelación inversa del VD, específicamente revertiendo cierta dilatación y esfericidad, así como con una mejora del volumen del ictus del VD ., En un pequeño estudio retrospectivo, el antagonista de los receptores de endotelina bosentan produjo mejoras en la hemodinámica invasiva, el estado funcional y una tendencia en la mejora del volumen del accidente cerebrovascular del VD, pero no hubo cambios significativos en el volumen del VD ni en la fracción de eyección . El inhibidor de la PDE5A sildenafilo aumenta la contractilidad del VD en preparaciones aisladas de corazón de rata y cardiomiocitos individuales . Al menos un estudio multicéntrico en curso sobre el tratamiento de la HAP (con bosentan) está evaluando actualmente la respuesta del VD al tratamiento con IRM cardíaca en serie, con la esperanza de que los resultados se notifiquen en el próximo año .,
hay algunas terapias únicas en la investigación en etapa temprana que se han reportado específicamente para mejorar la función del VD en el estado de sobrecarga de presión. Un extracto de planta mejoró la función de RV en un modelo de rata de HAP con falla severa de RV . Una lámina de mioblasto esquelético de ingeniería tisular mejoró la función diastólica del VD, minimizó la fibrosis y aumentó la densidad capilar en un modelo de HAP en ratas . Se ha sugerido el papel de la estimulación del VD como terapia de resincronización cardiaca en la HAP, ya que se ha observado que la contracción disincrónica del VD se correlaciona con la gravedad de la enfermedad .
6., Conclusión
aunque nuestro conocimiento de la disfunción del VD en la sobrecarga de presión crónica está progresando, todavía hay mucho que necesita ser entendido. Se debe prestar especial atención al impacto de la HAP en las interacciones ventricular-vasculares y a cómo los trastornos fisiopatológicos resultan en una disfunción a nivel de órgano. Las evaluaciones regionales del VD pueden proporcionar una vía para una mejor comprensión de los mecanismos de disfunción del VD y un diagnóstico más temprano, ya que la adaptación no homogénea del VD parece ser un marcador temprano de fracaso inminente del VD en la HAP., Es importante destacar que las terapias novedosas para mejorar específicamente la remodelación del RV y la disfunción en la sobrecarga de presión crónica son muy necesarias.
divulgaciones
El Dr. M. A. Simon informa haber recibido honorarios de consultoría o haber servido en juntas asesoras pagadas para Gilead y haber recibido honorarios de conferencias de United Therapeutics y Gilead. El Dr. M. R. Pinsky no tiene conflicto de intereses.
agradecimientos
NHLBI concede KL2 RR024154, HL073198 y HL67181. Su contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de NCRR o NIH., La información sobre NCRR está disponible en http://www.ncrr.nih.gov/. Se puede obtener información sobre la reestructuración de la empresa de Investigación Clínica en http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.