Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), el isómero óptico dextro de medetomidine, es un agonista α2 farmacológicamente selectivo con propiedades sedantes, ansiolíticas y analgésicas que se ha estudiado ampliamente en adultos en varios setting1377–1383, pero en niños solo en un grado limitado.600,1384-1389 la dexmedetomidina es un miembro de la misma clase de sedantes/ansiolíticos/analgésicos que la clonidina, pero difiere de la clonidina en que su afinidad por α2 en comparación con los receptores α1 es ocho veces mayor., En anestesia y cuidados intensivos, este agente se está desarrollando actualmente como un agente sedante IV para la sedación procedimental y como un adjunto anestésico durante la cirugía. Explotar la mayor selectividad de la dexmedetomidina para los receptores α2 ofrece un nuevo e interesante medicamento para nuestro arsenal farmacológico.
la dexmedetomidina ejerce sus efectos sobre numerosos sistemas de órganos a través de adrenoceptores α. Estos adrenoceptores simpáticos se clasifican como receptores α1 y α2, basados en la selectividad del receptor.,1390 estos últimos se subdividen en tres subtipos: A2A, A2B y A2C adrenoceptores de acuerdo con la Unión del ligando. Los agonistas α2, como la dexmedetomidina, se unen a los tres subtipos de receptores, aunque la Unión de los subtipos de receptores puede variar con la dosis de dexmedetomidina. Los adrenoceptores α2 activan las respuestas activando las proteínas G. El camino común para la respuesta efectora a la dexmedetomidina es la simpaticolisis o supresión del sistema nervioso simpático., Dependiendo del receptor específico que se activa, los agonistas α2 pueden causar hipotensión, bradicardia, sedación, analgesia, atenuación de los temblores y una serie de otras respuestas fisiológicas.
Los adrenoceptores α2 se encuentran ubicuamente en todo el cuerpo. En el SNC, se localizan principalmente en el locus ceruleus, la médula espinal y los nervios autónomos. Las manifestaciones de los agonistas α2 en el SNC incluyen sedación y ansiolisis, ambas mediadas por el locus ceruleus. La sedación también puede estar mediada por la inhibición del agonista α2 de las vías ascendentes de norepinefrina., La Analgesia está mediada principalmente a través de la médula espinal, aunque hay evidencia de que los nervios supraespinal y periférico también pueden contribuir a este efecto. Las manifestaciones cardiovasculares de los adrenoceptores α2 incluyen acciones sobre el corazón y sobre la vasculatura periférica.1390 la acción primaria de los adrenoceptores α2 en el corazón es un efecto cronotrópico en el que la frecuencia cardíaca se ralentiza al bloquear los nervios cardioaceleradores, así como al aumentar la actividad vagal. La acción del agonista α2 sobre los ganglios autonómicos incluye la disminución del flujo simpático, lo que conduce a hipotensión y bradicardia., Las acciones sobre la vasculatura periférica dependen de la dosis de dexmedetomidina: la vasodilatación es el resultado de la simpaticolisis, que ocurre en dosis bajas, y la vasoconstricción es el resultado de la acción directa sobre los músculos lisos en dosis altas. En el sistema nervioso periférico, los adrenoceptores α2 se localizan tanto en las uniones presinápticas como postsinápticas.1390 los efectos presinápticos y postsinápticos de los agonistas α2 disminuyen la liberación de norepinefrina e inhiben la actividad simpática., Otras manifestaciones de los adrenoceptores α2 incluyen la inhibición de los temblores, así como la promoción de la diuresis, aunque los mecanismos por los cuales estos se efectúan siguen siendo elusivos.1390,1391
la vía preferida de administración de dexmedetomidina es la vía IV, aunque otras han sido estudiadas. En niños, la farmacocinética de una perfusión IV de 10 minutos de dexmed-etomidina, 0,33, 0,66 ó 1 µg/kg, 1389 produjo una semivida de redistribución rápida (fase α) de 9 minutos y una fase de eliminación lenta (fase β) con una semivida de 2 horas,similar a la de los adultos.,1378,1381,1383,1391-1393 no parece haber cinética dosis-dependiente en niños. La dexmedetomidina se une al 93% de las proteínas en niños1389,1391 a la albúmina y a la glicoproteína ácida α1. La farmacocinética de la dexmedetomidina también se ha estudiado después de la administración parenteral (IM), bucal y oral.La administración Parenteral produjo una cinética similar a la intravenosa, la bucal produjo una biodisponibilidad del 82%, y la orogástrica produjo solo una biodisponibilidad del 16%. Los datos de adultos indican efectos limitados de la insuficiencia renal sobre la cinética de la dexmedetomidina.,La dexmedetomidina se metaboliza ampliamente en el hígado, con un 40% metabolizado por la isoenzima CYP450 2D6.1391 después del metabolismo a conjugados metilo y glucurónido, el 95% de la dexmedetomidina se elimina a través de los riñones.1396 parece ser que no Hay evidencia de que la dexmedetomidina interfiere con la farmacocinética de otros medicamentos que son sustratos del citocromo p450 2D6 metabolismo.1396
la dexmedetomidina está formulada como una solución concentrada en una dosis de 2 mL., Después de diluirlo con solución salina normal, solución de Ringer lactato o D5W a una concentración adecuada, la dexmedetomidina puede administrarse mediante una bomba de jeringa. Las recomendaciones posológicas actuales para la dexmedetomidina comienzan con una dosis de carga seguida de una infusión1386,1387,1389,aunque algunos omiten la dosis de carga durante la anestesia general y administran solamente una infusión constante. La dosis de carga recomendada es de 1 µg/kg de dexmedetomidina perfundida durante 10 minutos, aunque se han notificado dosis de carga entre 0,5 y 2,5 µg/kg.,600,1386 – 1388,1397 el propósito de infundir la dosis de carga durante 10 minutos (a diferencia de un bolo IV rápido) es atenuar la gravedad de la hipertensión que puede ocurrir con la administración de bolo. Después de completar la dosis de carga, la dexmedetomidina debe perfundirse entre 0,5 y 1 µg/kg/hora.,600,1386-1388,1397 (nota: la dexmedetomidina se perfunde en microgramos por kilogramo por hora, no microgramos por kilogramo por minuto)1203-1206,1214 en los Estados Unidos, la dexmedetomidina se aprueba solo para perfusión hasta 24 horas, aunque existen datos que atestiguan la estabilidad hemodinámica incluso después de perfusiones de mayor duración.
los efectos farmacodinámicos de la dexmedetomidina se han estudiado a fondo en adultos, mientras que, en niños, las publicaciones iniciales fueron anecdóticas, en forma de informes de casos.,1384-1387 más recientemente, las investigaciones en niños han descrito la farmacocinética, así como una serie de efectos farmacodinámicos en ensayos aleatorizados y controlados.600,1388,1389 cuando se compara con el propofol para sedación durante la RM, la dexmedetomidina proporciona una sedación adecuada durante la exploración, pero tiene un perfil de recuperación más lento.1398,1399 una de las principales ventajas de la dexmedetomidina sobre otros sedantes son sus efectos respiratorios, que son mínimos en adultos y niños.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 aunque dexmed-etomidina reduce la curva de respuesta de CO2,1401 no conduce a hipoxia extrema o hipercapnia. De hecho, la frecuencia respiratoria, la tensión de CO2 y la saturación de oxígeno generalmente se mantienen durante la sedación con dexmedetomidina en niños.600,1388,1389
en contraste, los efectos cardiovasculares de la dexmedetomidina generan cierta preocupación. La dexmedetomidina disminuye la frecuencia cardíaca de forma dosis-dependiente en los niños.1382,1383,1387,1389 este efecto se atribuye a una retirada simpática mediada centralmente, que resulta en actividad colinérgica no regulada., Se ha notificado bradicardia en lactantes tratados con dexmed-etomidina, siendo la frecuencia cardíaca más lenta la notificada en un lactante que también había recibido digoxina.La disminución de la dosis de dexmedetomidina restablece la frecuencia cardíaca a los valores normales. La administración de anticolinérgicos u otros medicamentos para aumentar la frecuencia cardíaca durante la bradicardia inducida por dexmedetomidina no suele ser necesaria. Las arritmias otros de bradicardia y arritmia sinusal no se han reportado con la droga en los niños.,
la dexmedetomidina aumenta transitoriamente la presión arterial sistólica a grandes dosis en adultos y luego disminuye la presión arterial sistólica a medida que disminuye la dosis; ambas respuestas ocurren de manera dependiente de la dosis.1377,1380,1382,1383 en niños, no se han notificado aumentos transitorios de la presión arterial, aunque se han notificado ampliamente descensos dosis-dependientes de la presión arterial sistólica.La disminución de la dosis de dexmedetomidina y la administración de un bolo de solución salina equilibrada restablece la presión arterial a valores normales en niños; no se ha reportado la necesidad de vasopresores.,
cuantificar el efecto ahorrador de MAC de la dexmedetomidina ha demostrado ser difícil. Tres estudios han estimado la MAC de isoflurano o sevoflurano en adultos a dos dosis de dexmedetomidina; dosis alta (0,6-0,7 ng/mL) y baja (0,36-0,3 ng/mL).1383,1403,1404 el efecto ahorrador de MAC de dosis altas de dexmedetomidina varió de 17% a 50% y el de dosis bajas de dexmedetomidina de 0% a 35%. En consecuencia, es difícil predecir el efecto exacto de la dexmedetomidina en la reducción de la MAC sobre el sevoflurano y el isoflurano en adultos. No se han recibido datos similares sobre los niños.,
la dexmedetomidina proporciona una calidad interesante de sedación que permite la excitación con una estimulación suave.1389 la falta de depresión respiratoria distingue este sedante de los opioides, benzodiacepinas y otros sedantes. Se ha estudiado para la sedación en niños para varios propósitos diferentes, incluyendo procedimientos radiológicos como la RMN.600,1386-1388
la dexmedetomidina proporciona un grado modesto de analgesia, reduciendo la necesidad de opioides y otros analgésicos, pero no suplantándolos totalmente. Varios estudios demostraron que evita las necesidades de opioides durante la cirugía.,1381,1391,1405
los efectos de la dexmedetomidina en el SNC se han abordado en animales y, en parte, en seres humanos.1406 los datos sugieren que la dexmedetomidina disminuye el flujo sanguíneo cerebral al vasoconstrictar directamente el músculo liso de los vasos sanguíneos cerebrales e indirectamente a través de un efecto de ruta neural en los vasos. En humanos, la dexmedetomidina disminuye el flujo sanguíneo cerebral 30% según lo determinado por tomografía de emisión de positrones, así como mediciones Doppler de la arteria cerebral media., Curiosamente, usando mediciones Doppler de los vasos sanguíneos cerebrales en voluntarios adultos, se preservaron tanto la respuesta de CO2 como la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Cuando la dexmedetomidina fue infundida antes de introducir un anestésico inhalatorio, la dexmedetomidina atenuó la vasodilatación cerebral inducida por el anestésico inhalatorio.
la interacción entre la dexmedetomidina y los potenciales evocados ha sido estudiada en un sentido limitado hasta la fecha. La dexmedetomidina deprime los potenciales evocados sensoriales pero, en su mayoría, los potenciales son adecuados para las evaluaciones.,1407 de manera similar, los potenciales evocados motores se reducen de manera dosis-dependiente durante la infusión de dexmedetomidina, pero son medibles.1408 se requieren más estudios para dilucidar completamente los efectos de la dexmedetomidina sobre los potenciales evocados en niños.
El Delirio de emergencia ha demostrado ser una secuela interesante después de la anestesia con sevoflurano y desflurano en niños.1409 se ha demostrado que varios medicamentos atenúan la incidencia del delirio después de la anestesia, incluida la dexmedetomidina.,La dexmedetomidina disminuye la incidencia de agitación después de la anestesia con sevoflurano: después de una infusión de dexmedetomidina (0,2 µg/kg/h) la recuperación no se prolongó1411, mientras que después de una dosis única de 0,5 µg/kg 5 minutos antes del final de la cirugía, la emergencia se prolongó.1412 se necesitan más estudios para evaluar la relación coste-beneficio de esta indicación.
la interacción entre la dexmedetomidina y el bloqueo neuromuscular ha sido estudiada durante la anestesia balanceada con propofol y alfentanilo.,En adultos, la dexmedetomidina disminuyó la respuesta de contracción (T1) después del rocuronio 7%, aunque esto no se consideró clínicamente importante. Las pruebas actuales no corroboran ninguna interacción clínicamente significativa entre la dexmedetomidina y el bloqueo neuromuscular.