farmacología clínica
mecanismo de acción
la acción del ibandronato sobre el tejido óseo se basa en su afinidad por la hidroxiapatita, que es parte de la matriz mineral del hueso. El ibandronato inhibe la actividad osteoclástica y reduce la reabsorción y el recambio óseo. En las mujeres posmenopáusicas, reduce la tasa elevada de recambio óseo, lo que conduce, en promedio, a una ganancia neta en la masa ósea.,
farmacodinámica
la Osteoporosis se caracteriza por una disminución de la masa ósea y un aumento del riesgo de fractura, con mayor frecuencia en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. El diagnóstico puede ser confirmado por un hallazgo de masa ósea baja, evidencia de fractura en rayos x, antecedentes de fractura osteoporótica, o pérdida de altura o cifosis indicativa de fractura vertebral. Mientras que la osteoporosis ocurre tanto en hombres como en mujeres, es más común entre las mujeres después de la menopausia. En humanos sanos, la formación ósea y la reabsorción están estrechamente relacionadas; el hueso viejo se reabsorbe y se reemplaza por hueso recién formado., En la osteoporosis posmenopáusica, la resorción ósea excede la formación ósea, lo que conduce a la pérdida ósea y a un mayor riesgo de fractura. Después de la menopausia, el riesgo de fracturas de la columna vertebral y la cadera aumenta; aproximadamente el 40% de las mujeres de 50 años experimentarán una fractura relacionada con la osteoporosis durante sus vidas restantes.,
BONIVA produjo cambios bioquímicos indicativos de inhibición dosis-dependiente de la resorción ósea, incluyendo disminuciones de los marcadores bioquímicos de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y el telopéptido C reticulado del colágeno tipo I) en el rango de dosis diaria de 0,25 mg a 5 mg y dosis una vez al mes de 100 mg a 150 mg en mujeres posmenopáusicas.
Tratamiento con 2.,La administración de 5 mg diarios de BONIVA dio lugar a una disminución de los marcadores bioquímicos del recambio óseo, incluidos el telopéptido C-terminal urinario del colágeno tipo I (uCTX) y la osteocalcina sérica, a niveles similares a los de las mujeres premenopáusicas. Los cambios en los marcadores de formación ósea se observaron más tarde que los cambios en los marcadores de resorción, como era de esperar, debido a la naturaleza acoplada de la resorción ósea y la formación. El tratamiento con 2,5 mg diarios de BONIVA disminuyó los niveles de uCTX en el plazo de 1 mes desde el inicio del tratamiento y disminuyó los niveles de osteocalcina en el plazo de 3 meses., Los marcadores de recambio óseo alcanzaron un nadir de aproximadamente un 64% por debajo de los valores basales a los 6 meses de tratamiento y permanecieron estables con el tratamiento continuado hasta 3 años. Tras la interrupción del tratamiento, se produce una vuelta a las tasas basales previas al tratamiento de resorción ósea elevada asociada a osteoporosis posmenopáusica.
en un estudio de 1 año de duración en el que se compararon regímenes de dosis orales una vez al mes frente a regímenes de dosis orales una vez al día, la mediana de disminución de los valores séricos de CTX con respecto al valor basal fue de -76% para los pacientes tratados con el régimen de dosis única mensual de 150 mg y de -67% para los pacientes tratados con el régimen de dosis diaria de 2,5 mg., En un estudio de prevención de 1 año de duración en el que se comparó BONIVA 150 mg una vez al mes con placebo, la mediana de la disminución del sCTX restada por placebo fue de -49,8%.
Farmacocinética
> Absorción
La absorción de ibandronato oral se produce en el tracto gastrointestinal superior. Las concentraciones plasmáticas aumentan de forma dosis-lineal hasta la ingesta oral de 50 mg y aumentan de forma no lineal por encima de esta dosis.
tras la administración oral, el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas observadas de ibandronato osciló entre 0,5 y 2 horas (mediana de 1 hora) en mujeres postmenopáusicas sanas en ayunas., La biodisponibilidad oral media de 2,5 mg de ibandronato fue aproximadamente del 0,6% en comparación con la administración intravenosa. El grado de absorción se ve afectado por alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La biodisponibilidad oral del ibandronato se reduce en aproximadamente un 90% cuando BONIVA se administra concomitantemente con un desayuno estándar en comparación con la biodisponibilidad observada en sujetos en ayunas. No hay una reducción significativa en la biodisponibilidad cuando el ibandronato se toma al menos 60 minutos antes de una comida., Sin embargo, tanto la biodisponibilidad como el efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO) se reducen cuando los alimentos o bebidas se toman menos de 60 minutos después de una dosis de ibandronato.
distribución
Después de la absorción, el ibandronato se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. EN HUMANOS, El volumen terminal aparente de distribución es de al menos 90 L, y la cantidad de dosis eliminada de la circulación a través del hueso se estima que es del 40% al 50% de la dosis circulante. La unión a proteínas In vitro en suero humano fue del 99,5% a 90.,9% sobre un intervalo de concentración de ibandronato de 2 a 10 ng/mL en un estudio y aproximadamente 85,7% sobre un intervalo de concentración de 0,5 a 10 ng/mL en otro estudio.
metabolismo
El Ibandronato no sufre metabolismo hepático y no inhibe el sistema hepático del citocromo P450. El ibandronato se elimina por excreción renal. Según un estudio en ratas, la vía secretora de ibandronato no parece incluir sistemas de transporte ácidos o básicos conocidos que participan en la excreción de otros fármacos. No hay evidencia de que el ibandronato se metabolice en humanos.,
eliminación
la porción de ibandronato que no se elimina de la circulación por absorción ósea se elimina inalterada por el riñón (aproximadamente del 50% al 60% de la dosis absorbida). El ibandronato no absorbido se elimina inalterado en las heces.
la eliminación plasmática del ibandronato es multifásica. Su aclaramiento renal y su distribución en el hueso explican un descenso rápido y temprano de las concentraciones plasmáticas, alcanzando el 10% de la Cmax a las 3 u 8 horas después de la administración intravenosa u oral, respectivamente., Esto es seguido por una fase de aclaramiento más lenta a medida que el ibandronato se redistribuye de nuevo en la sangre desde el hueso. La semivida terminal aparente observada para el ibandronato depende generalmente de la dosis estudiada y de la sensibilidad del ensayo. La semivida terminal aparente observada para el comprimido de 150 mg de ibandronato tras la administración oral a mujeres postmenopáusicas sanas oscila entre 37 y 157 horas.
el aclaramiento Total del ibandronato es bajo, con valores medios en el rango de 84 a 160 mL/min., El aclaramiento Renal (aproximadamente 60 mL/min en mujeres postmenopáusicas sanas) representa entre el 50% y el 60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total aparente y el renal probablemente refleja la captación ósea del fármaco.
poblaciones específicas
Pediatría
La farmacocinética del ibandronato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años.,
geriátrico debido a que no se sabe que el ibandronato se metabolice, se espera que la única diferencia en la eliminación del ibandronato para los pacientes geriátricos frente a los pacientes más jóvenes se relacione con cambios progresivos relacionados con la edad en la función renal.
Sexo
la biodisponibilidad y la farmacocinética del ibandronato son similares tanto en hombres como en mujeres.
raza
no se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.,
insuficiencia Renal
el aclaramiento Renal de ibandronato en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal está linealmente relacionado con el aclaramiento de creatinina (CLcr).
tras la administración intravenosa de una dosis única de 0,5 mg de ibandronato, los pacientes con CLcr de 40 a 70 mL/min tuvieron una exposición un 55% mayor (AUC∞) que la exposición observada en sujetos con CLcr superior a 90 mL / min. Los pacientes con CLcr inferior a 30 mL/min presentaron un aumento de la exposición superior al doble en comparación con la exposición en sujetos sanos (ver posología y administración).,
insuficiencia hepática
No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética del ibandronato en pacientes con insuficiencia hepática porque el ibandronato no se metaboliza en el hígado humano.
estudios de interacción farmacológica
es probable que los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como aluminio, magnesio, hierro), incluyendo leche, alimentos y antiácidos, interfieran con la absorción de ibandronato, lo cual es consistente con los hallazgos en estudios en animales.,
bloqueantes H2
un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos demostró que 75 mg de ranitidina (25 mg inyectados por vía intravenosa 90 y 15 minutos antes y 30 minutos después de la administración de ibandronato) aumentaban la biodisponibilidad oral de 10 mg de ibandronato en aproximadamente un 20%. Este grado de aumento, no se considera clínicamente relevante.
Farmacología animal
Los estudios en animales han demostrado que el ibandronato es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos., En el ensayo Schenk en ratas en crecimiento, el ibandronato inhibió la resorción ósea y aumentó el volumen óseo, basándose en el examen histológico de las metáfisis tibiales. No hubo evidencia de mineralización deteriorada a la dosis más alta de 5 mg / kg / día (por vía subcutánea), que es 1000 veces La dosis antirresortiva más baja de 0,005 mg/kg/día en este modelo, y 5000 veces La dosis antirresortiva óptima de 0,001 mg/kg/día en la rata ovariectomizada de edad avanzada. Esto indica que es poco probable que BONIVA administrado a dosis terapéuticas induzca osteomalacia.,
La administración intermitente diaria o mensual prolongada de ibandronato a ratas o monos ovariectomizados se asoció con supresión del recambio óseo y aumento de la masa ósea. Tanto en ratas como en monos, la DMO vertebral, la densidad trabecular y la fuerza biomecánica aumentaron de forma dosis-dependiente a dosis de hasta 15 veces La dosis oral diaria recomendada en humanos de 2,5 mg, o dosis mensuales acumuladas de hasta 8 veces (rata) o 6 veces (mono) La dosis oral mensual recomendada en humanos de 150 mg, en base a la comparación del área de superficie corporal (mg/m2) o del área bajo la curva (AUC)., En monos, el ibandronato mantuvo la correlación positiva entre la masa ósea y la fuerza en el cúbito y el cuello femoral. El hueso nuevo formado en presencia de ibandronato tenía una estructura histológica normal y no presentaba defectos de mineralización.,
estudios clínicos
tratamiento de la Osteoporosis posmenopáusica
dosis diaria
la eficacia y la seguridad de BONIVA se demostraron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional (Estudio de tratamiento) de 2.946 mujeres de 55 a 80 años, que tenían una media de 21 años después de la menopausia, que tenían una DMO lumbar de 2 a 5 de por debajo de la media premenopáusica (puntuación T) en al menos vértebra , y que tenía 1 A 4 fracturas vertebrales prevalentes. BONIVA se evaluó a dosis orales de 2,5 mg diarios y 20 mg intermitentes., La principal medida de resultado fue la aparición de nuevas fracturas vertebrales diagnosticadas radiográficamente después de 3 años de tratamiento. El diagnóstico de una fractura vertebral incidente se basó tanto en el diagnóstico cualitativo del radiólogo como en el criterio morfométrico cuantitativo. El criterio morfométrico requería la doble ocurrencia de 2 eventos: una relación de altura relativa o una reducción de la altura relativa en un cuerpo vertebral de al menos el 20%, junto con una disminución absoluta de la altura de al menos 4 mm. Todas las mujeres recibieron 400 unidades internacionales de vitamina D y 500 mg de suplementos de calcio por día.,
efecto sobre la incidencia de fracturas
BONIVA 2,5 mg al día redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (medida primaria de eficacia) y de nuevas fracturas vertebrales y empeoramiento de las mismas. A lo largo del estudio a 3 años, el riesgo de fractura vertebral fue del 9,6% en las mujeres tratadas con placebo y del 4,7% en las mujeres tratadas con BONIVA 2,5 mg (p<0,001) (Ver Tabla 3).,
Tabla 3 Efecto de BONIVA sobre la incidencia de fractura Vertebral en el estudio de tratamiento de Osteoporosis a 3 años*
densidad Mineral ósea (DMO)
BONIVA aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar y la cadera en relación con el tratamiento con placebo. En el estudio de tratamiento de la osteoporosis a 3 años, BONIVA 2,5 mg al día produjo aumentos en la DMO de la columna lumbar que fueron progresivos a lo largo de 3 años de tratamiento y fueron estadísticamente significativos en relación con placebo a los 6 meses y en todos los momentos posteriores. La DMO de la columna Lumbar aumentó un 6,4% después de 3 años de tratamiento con 2.,5 mg diarios de BONIVA en comparación con el 1,4% en el grupo placebo. La tabla 4 muestra los aumentos significativos de la DMO observados en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter en comparación con placebo.
Tabla 4 cambio porcentual medio en la DMO desde el valor basal hasta el punto final en pacientes tratados diariamente con BONIVA 2,5 mg o Placebo en el estudio de tratamiento de Osteoporosis a 3 años*
Histología ósea
Los efectos de BONIVA 2,5 mg al día sobre la histología ósea se evaluaron en biopsias de cresta ilíaca de 16 mujeres después de 22 meses de tratamiento y 20 mujeres después de 34 meses de tratamiento.,
el análisis histológico de las biopsias óseas mostró hueso de calidad normal y sin indicación de osteomalacia o defecto de mineralización.
dosis mensual
la eficacia y la seguridad de BONIVA una vez al mes se demostraron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multinacional, de no inferioridad en 1.602 mujeres de 54 a 81 años, que estaban en promedio 18 años después de la menopausia y tenían una puntuación T de la DMO lumbar L2-L4 por debajo de -2,5 de al inicio., La principal medida de resultado fue la comparación del cambio porcentual desde el valor basal en la DMO de la columna lumbar después de 1 año de tratamiento con ibandronato una vez al mes (100 mg, 150 mg) con ibandronato diario (2,5 mg). Todos los pacientes recibieron 400 unidades internacionales de vitamina D y 500 mg de suplementos de calcio por día.
prevención de la Osteoporosis posmenopáusica
dosis diaria
la seguridad y eficacia de BONIVA 2.,Se demostraron 5 mg diarios para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 años (Estudio de prevención) de 653 mujeres postmenopáusicas sin osteoporosis al inicio del estudio. Las mujeres tenían entre 41 y 82 años de edad, tenían una media de 8,5 años de postmenopausia y tenían puntuaciones T de la DMO lumbar superiores a -2,5. Las mujeres se estratificaron según el tiempo transcurrido desde la menopausia (1 a 3 años, mayores de 3 años) y la DMO lumbar basal (t-score: mayor de -1, -1 a -2,5). El estudio comparó BONIVA diaria a tres niveles de dosis (0,5 mg, 1,0 mg, 2.,5 mg) con placebo. Todas las mujeres recibieron 500 mg de calcio suplementario por día.
la medida principal de eficacia fue el cambio en la DMO de la columna lumbar después de 2 años de tratamiento. BONIVA2, 5 mg al día dio lugar a un aumento medio de la DMO de la columna lumbar del 3,1% en comparación con placebo después de 2 años de tratamiento. Se observaron aumentos de la DMO a los 6 meses y en todos los momentos posteriores. Independientemente del tiempo transcurrido desde la menopausia o del grado de pérdida ósea preexistente, el tratamiento con BONIVA dio lugar a una mayor respuesta de la DMO en la columna lumbar en comparación con placebo en los cuatro estratos basales .,
en comparación con placebo, el tratamiento con BONIVA 2,5 mg al día aumentó la DMO de la cadera total en un 1,8%, el cuello femoral en un 2,0% y el trocánter en un 2,1%.
dosis una vez al mes
la seguridad y eficacia de BONIVA 150 mg una vez al mes para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 1 año de duración (Estudio de prevención mensual) de 160 mujeres posmenopáusicas con baja masa ósea al inicio del estudio (puntuación T de -1 a -2,5). Las mujeres, de 46 a 60 años, tenían una media de 5,4 años de postmenopausia., Todas las mujeres recibieron 400 unidades internacionales de vitamina D y 500 mg de suplementos de calcio al día.
la medida principal de eficacia fue el cambio relativo en la DMO en la columna lumbar después de 1 año de tratamiento. BONIVA 150 mg una vez al mes dio lugar a un aumento medio de la DMO de la columna lumbar del 4,12% (intervalo de confianza del 95% 2,96 – 5,28) comparado con placebo después de 1 año de tratamiento (p<0,0001), basado en un cambio medio del 3,73% y -0,39% en la DMO desde el valor basal en los grupos de tratamiento de 150 mg una vez al mes de BONIVA y placebo, respectivamente., La DMO en otros sitios esqueléticos también aumentó en relación con los valores basales.