CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., El componente amlodipino de Azor inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco, y el componente olmesartán medoxomilo de Azor bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II.
amlodipino
Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a los sitios de unión dihidropiridina y no hidropiridina. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia estas células a través de canales iónicos específicos., Amlodipino inhibe el influjo de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un efecto mayor sobre las células del músculo liso vascular que sobre las células del músculo cardíaco. Se pueden detectar efectos inotrópicos negativos in vitro, pero no se han observado tales efectos en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por amlodipino. Dentro del rango de pH fisiológico, amlodipino es un compuesto ionizado(pKa = 8.,6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, lo que resulta en un inicio gradual del efecto.
Amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción en la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial.
Olmesartan Medoxomil
la angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, quininasa II)., La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. El olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II al bloquear selectivamente la Unión de la angiotensina II al receptor AT1 en el músculo liso vascular. Su acción es, por lo tanto, independiente de las vías de síntesis de la angiotensina II.,
un receptor AT2 también se encuentra en muchos tejidos, pero no se sabe que este receptor esté asociado con la homeostasis cardiovascular. Olmesartan tiene una afinidad más de 12.500 veces mayor para el receptor AT1 que para el receptor AT2.
el bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II de la angiotensina I, es un mecanismo de muchos medicamentos utilizados para tratar la hipertensión. Los inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción también catalizada por la ECA., Debido a que el olmesartán no inhibe la ECA (quininasa II), no afecta la respuesta a la bradiquinina. Aún no se conoce si esta diferencia tiene relevancia clínica.
el bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento resultante de la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de angiotensina II no superan el efecto del olmesartán sobre la presión arterial.,
FARMACODINAMIA
amlodipino
tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial en decúbito supino y de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o en los niveles plasmáticos de catecolaminas con la dosificación crónica.
con la administración oral crónica una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada., La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con la altura de la elevación pretratamiento; por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105-114 mmHg) tuvieron aproximadamente un 50% mayor respuesta que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90-104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos en la presión arterial (+1/-2 mmHg).,
en pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.,
al igual que con otros bloqueantes de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino generalmente han demostrado un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa en la dP/dt o en la presión diastólica final del ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales intactos y al hombre, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes al hombre., Hallazgos similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con fármacos que poseen efectos inotrópicos negativos significativos.
amlodipino no cambia la función ganglionar sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil dosis de 2.,5 mg a 40 mg inhiben los efectos presores de la perfusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio se relacionó con la dosis, con dosis de olmesartan medoxomil >40 mg dando >90% de inhibición a las 24 horas.
Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentan después de la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a sujetos sanos y pacientes hipertensos., La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo tuvo una influencia mínima en los niveles de aldosterona y ningún efecto sobre el potasio sérico.
farmacocinética
La farmacocinética de amlodipino y olmesartán medoxomilo de Azor es equivalente a la farmacocinética de amlodipino y olmesartán medoxomilo cuando se administra por separado. La biodisponibilidad de ambos componentes está muy por debajo del 100%, pero ninguno de los componentes se ve afectado por los alimentos., Las semividas efectivas de amlodipino (45±11 horas) y olmesartán (7±1 horas) resultan en una acumulación de 2 a 3 veces para amlodipino y una acumulación insignificante para olmesartán con una dosis diaria.
amlodipino
tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se estima entre el 64% y el 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil es rápida y completamente bioactivado por hidrólisis de éster a olmesartan durante la absorción del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de olmesartan medoxomil es de aproximadamente 26%. Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmax) de olmesartan se alcanza después de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartan medoxomil.,
distribución
amlodipino
Los estudios Ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. Los niveles plasmáticos de amlodipino en estado estacionario se alcanzan después de 7 a 8 días de administración diaria consecutiva.
Olmesartan medoxomil
el volumen de distribución de olmesartan es de aproximadamente 17 L. Olmesartan se une altamente a las proteínas plasmáticas (99%) y no penetra en los glóbulos rojos. La unión a proteínas es constante a concentraciones plasmáticas de olmesartán muy por encima del rango alcanzado con las dosis recomendadas.,
en ratas, el olmesartán cruzó mal la barrera hematoencefálica, si es que lo hizo. Olmesartan pasó a través de la barrera placentaria en ratas y fue distribuido al feto. Olmesartan fue distribuido a la leche en niveles bajos en ratas.
metabolismo y excreción
amlodipino
amlodipino se convierte ampliamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático. La eliminación del plasma es bifásica con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. El diez por ciento del compuesto original y el 60% de los metabolitos se excretan en la orina.,
Olmesartan medoxomil
Después de la conversión rápida y completa de olmesartan medoxomil a olmesartan durante la absorción, prácticamente no hay más metabolismo de Olmesartan. La liquidación total del plasma de olmesartan es 1.3 L/h, con una liquidación renal de 0.6 L/h.aproximadamente el 35% al 50% de la dosis absorbida se recupera en orina mientras que el resto se elimina en heces vía la bilis.
El olmesartán parece eliminarse de forma bifásica con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas., Olmesartan muestra farmacocinética lineal después de dosis orales únicas de hasta 320 mg y dosis orales múltiples de hasta 80 mg. Los niveles de estado estacionario de olmesartan se alcanzan en el plazo de 3 a 5 días y ninguna acumulación en plasma ocurre con la dosificación una vez al día.
geriátrico
Las propiedades farmacocinéticas de Azor en los ancianos son similares a las de los componentes individuales.
amlodipino
Los pacientes de edad avanzada tienen una disminución del aclaramiento de amlodipino con un aumento resultante en el AUC de aproximadamente 40% a 60%, y puede ser necesaria una dosis inicial más baja.,
Olmesartan medoxomil
La farmacocinética de olmesartan medoxomil se estudió en ancianos (≥65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en adultos jóvenes y ancianos. La acumulación modesta de olmesartan se observó en los ancianos con la dosificación repetida; aucss, τ era el 33% más alto en pacientes ancianos, correspondiendo a una reducción aproximada del 30% en CLR.
pediátrico
amlodipino
sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años recibieron dosis de amlodipino entre 1,25 mg y 20 mg., El aclaramiento y el volumen de distribución ajustados por peso fueron similares a los valores en adultos.
Olmesartán medoxomilo
La farmacocinética de olmesartán medoxomilo no se ha investigado en pacientes <18 años de edad.
Género
el análisis farmacocinético de la población indicó que las pacientes femeninas tenían aproximadamente un 15% menos de aclaramiento de olmesartán que los pacientes masculinos. El sexo no afectó al aclaramiento de amlodipino.,
Olmesartan medoxomil
Se observaron diferencias menores en la farmacocinética de olmesartan medoxomil en mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmax fueron entre un 10% y un 15% más altos en mujeres que en hombres.
Insuficiencia Renal
Amlodipine
La farmacocinética de amlodipino no están significativamente influenciados por insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis inicial habitual.
Olmesartan medoxomil
en pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartan fueron elevadas en comparación con sujetos con función renal normal., Tras la administración de dosis repetidas, el AUC se triplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 mL/min). No se ha estudiado la farmacocinética del olmesartán medoxomilo en pacientes sometidos a hemodiálisis. No se recomienda un ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a marcada (aclaramiento de creatinina <40 mL/min).,
insuficiencia hepática
amlodipino
Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una disminución del aclaramiento de amlodipino con un aumento resultante en el AUC de aproximadamente 40% a 60%.
Olmesartan medoxomil
Se observaron aumentos en el AUC0-∞ y la Cmax en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los controles emparejados, con un aumento en el AUC de aproximadamente el 60%.
insuficiencia cardiaca
amlodipino
Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con un aumento resultante en el AUC de aproximadamente un 40% a un 60%.,
interacción medicamentosa
agente secuestrador de ácidos biliares Colesevelam.
la administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de clorhidrato de colesevelam en sujetos sanos produjo una reducción del 28% en la Cmax y del 39% en el AUC de olmesartán. Se observaron efectos menores, una reducción del 4% y del 15% en la Cmax y el AUC respectivamente, cuando se administró olmesartán medoxomilo 4 horas antes del clorhidrato de colesevelam .,
ensayos clínicos
Azor
se realizó un estudio factorial multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo, de 8 semanas de duración en pacientes con hipertensión leve a grave para determinar si el tratamiento con Azor se asoció con una reducción clínicamente significativa de la presión arterial en comparación con las monoterapias respectivas., El estudio aleatorizó a 1940 pacientes por igual a uno de los siguientes 12 grupos de tratamiento: placebo, tratamiento en monoterapia con amlodipino 5 mg o 10 mg, tratamiento en monoterapia con olmesartán medoxomilo 10 mg, 20 mg o 40 mg, o terapia combinada con amlodipino/ olmesartán medoxomilo en dosis de 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg y 10/40 mg. Los pacientes interrumpieron su tratamiento antihipertensivo previo. La presión arterial basal media de la población del estudio fue de 164/102 mmHg. Del total de la cohorte, 970 pacientes fueron tratados con la combinación como tratamiento inicial.,
el tratamiento con Azor dio lugar a mayores reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial diastólica y sistólica en comparación con los respectivos componentes de la monoterapia.
la siguiente tabla presenta los resultados de la reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica sentada tras 8 semanas de tratamiento con Azor. Las reducciones de la presión arterial ajustadas con Placebo respecto al valor basal fueron progresivamente mayores con el aumento de la dosis de los componentes de Azor, tanto amlodipino como olmesartán medoxomilo.
reducción de la presión arterial sistólica / diastólica sentada (mmHg): terapia combinada vs., Componentes de monoterapia (periodo de tratamiento doble ciego)
el efecto antihipertensivo de Azor fue similar en pacientes con y sin uso previo de medicamentos antihipertensivos, en pacientes con y sin diabetes, en pacientes ≥65 años de edad y < de 65 años de edad, y en mujeres y hombres. Existen datos limitados en pacientes ≥75 años de edad.
Azor fue eficaz en el tratamiento de pacientes de raza negra (generalmente una población de baja renina), y la magnitud de la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra se aproximó a la observada en pacientes de raza no Negra., Este efecto en pacientes de raza negra se ha observado con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina y betabloqueantes.
el efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante el periodo de 24 horas con Azor una vez al día, con cocientes Valle-pico para la respuesta sistólica y diastólica entre el 71% y el 82%.
al completar el estudio doble ciego controlado con placebo de 8 semanas de duración, 1.684 pacientes ingresaron a una extensión abierta de 44 semanas y recibieron terapia combinada con amlodipino 5 mg más olmesartán medoxomilo 40 mg., Durante la extensión abierta, los pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada (es decir, no alcanzaron un objetivo de presión arterial de <140/90 mmHg, o <130/80 mmHg para aquellos pacientes con diabetes) con amlodipino/olmesartán medoxomilo 5/40 mg fueron titulados a amlodipino /olmesartán medoxomilo.olmesartán medoxomilo 10/40 mg. A los pacientes cuya presión arterial aún no estaba adecuadamente controlada se les ofreció 12,5 mg adicionales de hidroclorotiazida y, posteriormente, 25 mg, según fuera necesario para alcanzar el objetivo de presión arterial adecuada.,
no hay ensayos de Azor que demuestren reducciones en el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero al menos un fármaco farmacológicamente similar ha demostrado tales beneficios.
amlodipino
la eficacia antihipertensiva de amlodipino se ha demostrado en un total de 15 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en los que participaron 800 pacientes tratados con amlodipino y 538 con placebo., La administración una vez al día produjo reducciones estadísticamente significativas corregidas con placebo de la presión arterial en decúbito supino y de pie a las 24 horas después de la dosis, con un promedio de aproximadamente 12/6 mmHg en posición de pie y 13/7 mmHg en posición supina en pacientes con hipertensión de leve a moderada. Se observó el mantenimiento del efecto de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas, con poca diferencia en el efecto pico y Valle.
Olmesartan Medoxomil
Los efectos antihipertensivos de olmesartan medoxomil se han demostrado en siete estudios controlados con placebo en dosis que van desde 2.,5 mg a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada uno mostrando reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial pico y Valle. Se estudió un total de 2693 pacientes (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) con hipertensión esencial. El efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante el período de 24 horas con olmesartan medoxomil una vez al día, con relaciones Valle-pico para la respuesta sistólica y diastólica entre 60% y 80%.