Durchbruch bei der Untersuchung des Enzyms, das letztendlich das Fischgeruchssyndrom hervorruft

• Der Zustand Trimethylaminurie, ist häufiger bekannt als Fischgeruchssyndrom, es hat derzeit keine Heilung.,
• Das Syndrom tritt auf, wenn eine unangenehm riechende Chemikalie Trimethylamin (TMA) nicht von der Leber in eine andere Chemikalie zerlegt werden kann, die nicht riecht.
• Forscher der University of Warwick konnten das Enzym, das TMA produziert, stabilisieren und hemmen, was bedeutet, dass sie, sobald ein Medikament entdeckt wurde, testen können, wie es die TMA-Produktion stoppt.,

Das Fischgeruchssyndrom (Trimethylaminurie) ist eine schwächende Erkrankung, bei der die Leber das stinkende chemische Trimethylamin, das von Enzymen aus Bakterien im Darm produziert wird, nicht abbauen kann und Menschen mit einem fischähnlichen Geruch zurücklässt. Forscher der University of Warwick ebnen den Weg, um das Syndrom nach einem Durchbruch bei der Untersuchung des Enzyms im Darm, das Trimethylamin produziert, zu verhindern.

Derzeit gibt es keine Heilung für das Fischgeruchssyndrom, eine Erkrankung, die einen unangenehmen Fischgeruch verursacht, der Atem, Schweiß, Natursekt und Vaginalflüssigkeiten beeinträchtigen kann.,

Die Ursache des Fischgeruchssyndroms ist, wenn ein Enzymweg im Darm, genannt CntA / B, TMA produziert, dies geschieht, wenn das Enzym einen TMA-Vorläufer namens L-Carnitin abbaut, der in Milchprodukten, Fisch und Fleisch vorkommt. Wenn einem Individuum ein funktionelles Leberenzym namens FMO3 fehlt, können sie TMA nicht in eine nicht stinkende chemische Form, TMAO (Trimethylaminoxid), zersetzen. Die TMA baut sich dann im Körper auf und landet in Körperflüssigkeiten.,

In der im Journal of Biological Chemistry veröffentlichten Arbeit „Structural basis of carnitin monooxygenase CntA substrate specificity, inhibition and inter-subunit electron transfer“ haben sich Forscher der School of Life Sciences der University of Warwick speziell auf das CntA-Protein des CntA/B-Enzyms konzentriert, um es zu stabilisieren und zu untersuchen.

CntA / B ist ein notorisch schwer zu untersuchendes Enzym, aber sobald es stabilisiert wurde, wurde die Forschungsgruppe von Prof., Yin Chen konnte mit einem 3D-Kristallstrukturmodell Einblicke in die Wahrnehmung des L-Carnitin-Substrats durch CntA gewinnen und durch Untersuchung des vollständigen Elektronentransferwegs sehen, wie das Protein TMA verarbeiten kann.

Nun, da verstanden wird, wie genau TMA im Darm produziert wird und dass das Enzym gehemmt werden kann, gibt es Gründe für weitere Forschungen zur zukünftigen Entdeckung von Arzneimitteln, die auf das TMA-produzierende Enzym im menschlichen Darm abzielen.,

Der leitende Forscher Dr. Mussa Quareshy von der School of Life Sciences der University of Warwick kommentiert: „Wir haben neuartige, arzneimittelähnliche Inhibitoren identifiziert, die die CntA-Funktion und damit die TMA-Bildung mit dem Potenzial hemmen können, die TMA-Bildung im Darmmikrobiom zu dämpfen. Dies ist nicht nur für Menschen mit Fischgeruchssyndrom von entscheidender Bedeutung, sondern auch, weil TMA Atherosklerose und Herzerkrankungen beschleunigen kann, weshalb es dringend erforderlich ist, auf Medikamente gezielt zu werden.,“

Die Forscher erkennen die großzügige Finanzierung an, die durch ein Leverhulme Trust Research Grant (RPG-2016-307) unterstützt wird.

HINWEISE AN DIE REDAKTION

Hochauflösende Bilder verfügbar unter:

Bildunterschrift: Oben: Proteinkristalle des CntA-Enzyms, Mitte: Cartoon-Darstellung des CntA-Enzyms in seinem funktionellen trimeren Zustand, unten: Detailansicht des Carnitins, das vor der Spaltung an der aktiven Stelle des CntA gebunden war.,
Credit: University of Warwick

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