Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Pharmakodynamikedit
Doxepin ist ein Wiederaufnahmehemmer von Serotonin und Norepinephrin oder ein Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und hat zusätzliche antiadrenerge, antihistaminische, antiserotonerge und anticholinerge Aktivitäten. Es ist spezifisch ein Antagonist der Histamin-H1 – und H2-Rezeptoren, der Serotonin-5-HT2A-und 5-HT2C-Rezeptoren, des α1-adrenergen Rezeptors und der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (M1–M5)., Ähnlich wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva wird Doxepin häufig als wirksame Alternative zu SSRI-Medikamenten verschrieben. Doxepin ist auch ein potenter Blocker von spannungsgesteuerten Natriumkanälen, und es wird angenommen, dass diese Wirkung sowohl an seiner Letalität bei Überdosierung als auch an seiner Wirksamkeit als Analgetikum (einschließlich bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen und als Lokalanästhetikum) beteiligt ist., Die Potenzen von Doxepin in Bezug auf seinen Rezeptorantagonismus sind spezifisch wie folgt:
- Extrem stark: Histamin-H1-Rezeptor
- Stark: α1-adrenerger Rezeptor, 5-HT2A-und Muscarin-Acetylcholinrezeptoren
- Mäßig: 5-HT2C-und 5-HT1A-Rezeptoren
- Schwach: α2-adrenerge und D2-Rezeptoren
Basierend auf seinen IC50-Werten für Wiederaufnahmehemmung, Doxepin ist relativ selektiv für die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme, mit einer viel schwächeren Wirkung auf den Serotonintransporter., Obwohl es einen signifikanten Effekt gibt, der an einer der spezifischen serotonergen Bindungsstellen, dem 5-HT2A-Serotoninrezeptor-Subtyp, stattfindet. Es gibt vernachlässigbaren Einfluss auf die Dopaminwiederaufnahme.
Der Hauptmetabolit von Doxepin, Nordoxepin (Desmethyldoxepin), ist ähnlich pharmakologisch aktiv, aber im Vergleich zu Doxepin viel selektiver als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer., Im Allgemeinen sind die demethylierten Varianten von tertiären Amin-TCAs wie Nordoxepin viel potentere Inhibitoren der Noradrenrin-Wiederaufnahme, weniger potente Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme und weniger potent in ihren antiadrenergen, antihistaminischen und anticholinergen Aktivitäten.
Antidepressive Dosen von Doxepin sind definiert als 25 bis 300 mg/Tag, obwohl sie typischerweise über 75 mg / Tag liegen., Antihistaminikum-Dosen, auch für dermatologische Zwecke und als Beruhigungsmittel/Hypnotikum bei Schlaflosigkeit, gelten als 3 bis 25 mg, obwohl höhere Dosen zwischen 25 und 50 mg und in einigen Fällen sogar bis zu 150 mg zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet wurden. Bei niedrigen Dosen unter 25 mg ist Doxepin ein reines Antihistaminikum und wirkt eher beruhigend. Bei antidepressiven Dosen von über 75 mg ist Doxepin stimulierender mit antiadrenergen, antiserotonergen und anticholinergen Wirkungen, und diese Aktivitäten tragen zu seinen Nebenwirkungen bei.,
Doxepin ist eine Mischung aus (E) und (Z) Stereoisomeren mit einem ungefähren Verhältnis von 85:15. Als Doxepin entwickelt wurde, wurde keine Anstrengung unternommen, um das Gemisch nach seiner Synthese zu trennen oder auszugleichen, was zu dem asymmetrischen Verhältnis führte. (Z)-Doxepin ist aktiver als Inhibitor der Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahme als (E) – Doxepin. Die Selektivität von Doxepin zur Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme gegenüber der von Serotonin ist wahrscheinlich auf die 85% ige Anwesenheit von (E)-Doxepin in der Mischung zurückzuführen., Die meisten anderen tertiären Amin-TCAs wie Amitriptylin und Imipramin weisen keine E-Z-Isomerie oder eine solche Gemischasymmetrie auf und sind vergleichsweise ausgewogenere Inhibitoren der Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahme.
Als Hypnosedit
Doxepin ist ein hochwirksames Antihistaminikum, wobei dies seine stärkste Aktivität ist. Tatsächlich wurde gesagt, dass Doxepin der stärkste oder einer der stärksten verfügbaren H1-Rezeptorantagonisten ist, wobei eine Studie einen In-vitro-Ki von 0,17 nM fand., Es ist der stärkste und selektivste H1-Rezeptorantagonist des TCAs (obwohl das tetracyclische Antidepressivum (TeCA) Mirtazapin etwas wirksamer ist), und andere sedierende Antihistaminika, zum Beispiel das rezeptfreie Diphenhydramin (Ki = 16 nM) und Doxylamin (Ki = 42 nM), zeigen im Vergleich weitaus geringere Affinitäten für diesen Rezeptor. Die Affinität von Doxepin zum H1-Rezeptor ist weitaus größer als die Affinität zu anderen Stellen, und für antidepressive Wirkungen werden 10 – bis 100-fach höhere Dosen benötigt., Obwohl es aufgrund seines hochpromiskuitiven Bindungsprofils häufig als „schmutziges Medikament“ beschrieben wird, wirkt Doxepin als hochselektiver Antagonist des H1-Rezeptors in sehr niedrigen Dosen (weniger als 10 mg; typischerweise 3 bis 6 mg). Bei diesen Dosen hat es im Gegensatz zu den meisten anderen sedierenden Antihistaminika insbesondere keine klinisch relevanten anticholinergen Wirkungen wie Mundtrockenheit oder kognitive/Gedächtnisstörungen und hat in ähnlicher Weise keine Wirkung auf andere Rezeptoren wie adrenerge und Serotoninrezeptoren.,
Der H1-Rezeptorantagonismus von Doxepin ist verantwortlich für seine hypnotischen Wirkungen und seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit in niedrigen Dosen. Die Inzidenz von Nebenwirkungen mit Doxepin und seine Sicherheit in diesen Dosen war ähnlich der von Placebo in klinischen Studien; Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz/Sedierung, beide mit einer Inzidenz von weniger als 5%. Andere Nebenwirkungen, die manchmal mit Antihistaminika einhergingen, einschließlich Sedierung am Tag, gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme, wurden nicht beobachtet., Der klinische Nachweis von H1-Rezeptorantagonisten und TCAs zur Behandlung von Schlaflosigkeit zeigt eine gemischte Wirksamkeit und ist aufgrund von Schwächen wie kleinen Probengrößen und schlechter Generalisierbarkeit in seiner Qualität begrenzt. Doxepin ist jedoch eine einzigartige und bemerkenswerte Ausnahme; Es wurde bei der Behandlung von Schlaflosigkeit gut untersucht und zeigt konsistente Vorteile bei ausgezeichneter Verträglichkeit und Sicherheit. Abgesehen von Diphenhydramin und Doxylamin, die historische Zulassung als Hypnotika haben, ist Doxepin der einzige H1-Rezeptor-Antagonist, der speziell für die Behandlung von Schlaflosigkeit in den Vereinigten Staaten zugelassen ist.,
Die Wirkungsgrößen von sehr niedrig dosiertem Doxepin bei der Behandlung von Schlaflosigkeit reichen von klein bis mittel. Dazu gehören subjektive und objektive Maßnahmen zur Schlaferhaltung, Schlafdauer und Schlafeffizienz. Umgekehrt zeigt sehr niedrig dosiertes Doxepin relativ schwache Auswirkungen auf die Schlafeinleitung und trennt sich bei dieser Maßnahme nicht signifikant von Placebo. Dies steht im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Nichtbenzodiazepin-Hypnotika (Z-Drug), die zusätzlich die Latenz des Schlafeinbruchs verbessern., Es steht jedoch auch im Gegensatz zu höheren Dosen von Doxepin (50 bis 300 mg/Tag), bei denen festgestellt wurde, dass die Latenz zum Schlafbeginn signifikant reduziert wird. In klinischen Studien wurde ein positiver Dosis–Wirkungs-Zusammenhang bei Doxepin-Dosen zwischen 1 und 6 mg in klinischen Studien beobachtet, während die Inzidenz von Nebenwirkungen in diesem Dosisbereich sowohl bei jungen als auch bei älteren Erwachsenen konstant blieb. Die Inzidenz von Nebenwirkungen schien jedoch mit einer längeren Behandlungsdauer zuzunehmen., Eine Dosis von Doxepin so niedrig wie 1 mg/Tag wurde gefunden, um die meisten der bewerteten Schlafmaßnahmen signifikant zu verbessern, aber im Gegensatz zu den 3 und 6 mg / Tag Dosen, war nicht in der Lage, die Weckzeit während des Schlafes zu verbessern. Dies, zusammen mit größeren Wirkungsgrößen mit den höheren Dosen, war wahrscheinlich die Grundlage für die Zulassung der 3-und 6-mg-Dosen von Doxepin bei Schlaflosigkeit und nicht der 1-mg-Dosis.
Bei sehr niedrigen Dosen hat Doxepin weder Abbruch-oder Entzugseffekte noch Rebound-Schlaflosigkeit gezeigt. Eine anhaltende Wirksamkeit ohne offensichtliche Toleranz wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen nachgewiesen., Dies scheint im Gegensatz zu rezeptfreien Antihistaminika wie Diphenhydramin und Doxylamin und allen anderen Antihistaminika der ersten Generation zu stehen, die mit einer raschen Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit (am Tag 3 oder 4 der kontinuierlichen Dosierung) und einem Verlust der hypnotischen Wirksamkeit verbunden sind. Aus diesem Grund werden sie im Gegensatz zu Doxepin nicht für die chronische Behandlung von Schlaflosigkeit empfohlen und nur für eine Kurzzeitbehandlung (d. H. 1 Woche) empfohlen., Es ist nicht ganz klar, warum Doxepin und Antihistaminika der ersten Generation in dieser Hinsicht unterschiedlich sind, aber es wurde vorgeschlagen, dass dies mit der fehlenden Selektivität für den H1-Rezeptor des letzteren zu tun haben kann oder mit der Verwendung optimaler Dosen zu tun haben kann. Im Gegensatz zu sehr niedrig dosiertem Doxepin haben die meisten Antihistaminika der ersten Generation auch eine ausgeprägte anticholinerge Aktivität sowie damit verbundene Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt und Verwirrung., Dies gilt insbesondere für ältere Menschen, und Antihistaminika mit gleichzeitiger anticholinerger Wirkung werden bei Erwachsenen über 65 Jahren nicht empfohlen. Die anticholinerge Aktivität kann insbesondere die schlaffördernden Wirkungen der H1-Rezeptorblockade beeinträchtigen.Es wird angenommen, dass der Antagonismus der H1 -, 5-HT2A -, 5-HT2C-und α1-adrenergen Rezeptoren eine schlaffördernde Wirkung hat und für die sedierenden Wirkungen von TCAs einschließlich derjenigen von Doxepin verantwortlich ist., Obwohl Doxepin für den H1-Rezeptor in Dosen von weniger als 25 mg selektiv ist, kann die Blockade von Serotonin-und adrenergen Rezeptoren auch an den hypnotischen Wirkungen von Doxepin in höheren Dosen beteiligt sein. Im Gegensatz zu sehr niedrigen Doxepin-Dosen sind Rebound-Schlaflosigkeit und Tagessedierung jedoch signifikant häufiger als Placebo mit moderaten Dosen (25 bis 50 mg/Tag) des Arzneimittels. Darüber hinaus ergab eine Studie, dass, obwohl solche Dosen von Doxepin anfangs die Schlafmaßnahmen verbesserten, die meisten Vorteile bei chronischer Behandlung (um 4 Wochen) verloren gingen., Aufgrund begrenzter Daten sind jedoch weitere Untersuchungen zu möglichen Verträglichkeits-und Entzugseffekten moderater Doxepin-Dosen erforderlich. Bei diesen Dosen von Doxepin war trockener Mund, eine anticholinerge Wirkung, häufig (71%) und andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (25%), gesteigerter Appetit (21%) und Schwindel (21%) wurden ebenfalls häufig beobachtet, obwohl diese Nebenwirkungen in der fraglichen Studie nicht signifikant häufiger waren als bei Placebo., In jedem Fall sind höhere Doxepin-Dosen als sehr niedrige Dosen zusammen mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen sowie einem offensichtlichen Verlust der hypnotischen Wirksamkeit bei chronischer Behandlung verbunden.Es wurde festgestellt, dass
Doxepin in einer Dosis von 25 mg / Tag über einen Zeitraum von 3 Wochen den Cortisolspiegel bei Erwachsenen mit chronischer Schlaflosigkeit um 16% senkt und die Melatoninproduktion bei gesunden Probanden um 26% erhöht., Bei Personen mit neuroendokriner Dysregulation in Form von nächtlichem Melatoninmangel, vermutlich aufgrund chronischer Schlaflosigkeit, wurde festgestellt, dass sehr niedrig dosiertes Doxepin nach 3-wöchiger Behandlung den Melatoninspiegel auf nahezu normale Werte wiederherstellt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Normalisierung der Hypothalamus–Hypophysen–Nebennieren–Achse und des zirkadianen Schlaf-Wach-Zyklus an den positiven Auswirkungen von Doxepin auf Schlaf und Schlaflosigkeit beteiligt sein kann.,
CYP2D6-Hemmungedit
Doxepin wurde in einer Studie an menschlichen Patienten, die mit 75 bis 250 mg / Tag behandelt wurden, als Inhibitor von CYP2D6 in vivo identifiziert Depression. Während es die metabolischen Verhältnisse für Cystein und seine Metaboliten signifikant veränderte, wandelte Doxepin keinen der Patienten in einen anderen Metabolisierer-Phänotyp um (z. B. extensiv bis intermediär oder schlecht). Dennoch könnte die Hemmung von CYP2D6 durch Doxepin von klinischer Bedeutung sein.,
PHARMAKOKINETIKEDIT
AbsorptionEdit
Doxepin wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt jedoch zwischen 55 und 87% einem First-Pass-Metabolismus in der Leber, was zu einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von ungefähr 29% führt. Nach einer sehr niedrigen Einzeldosis von 6 mg betragen die Spitzenplasmaspiegel von Doxepin 0,854 ng/ml (3,06 nmol/l) nach 3 Stunden ohne Nahrung und 0,951 ng/ml (3,40 nmol / l) nach 6 Stunden mit Nahrung. Die Plasmakonzentrationen von Doxepin mit Antidepressiva sind weitaus höher und liegen zwischen 50 und 250 ng/ml (180 bis 900 nmol/l)., Area-under-Curve-Spiegel des Medikaments sind signifikant erhöht, wenn es mit der Nahrung eingenommen wird.
Verteilungsedit
Doxepin ist im ganzen Körper weit verbreitet und zu etwa 80% an Plasmaprotein gebunden, insbesondere an Albumin und α1-Säureglykoprotein.
Metabolismusedit
Doxepin wird von der Leber weitgehend durch Oxidation und N-Demethylierung metabolisiert. Sein Stoffwechsel ist sehr stereoselektiv., Basierend auf In-vitro-Forschung sind die wichtigsten Enzyme, die am Metabolismus von Doxepin beteiligt sind, die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP2C19, wobei CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 ebenfalls in geringerem Maße beteiligt sind. Der wichtigste aktive Metabolit von Doxepin, Nordoxepin, wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet (>50% Beitrag), während CYP1A2 und CYP2C9 in geringerem Maße beteiligt sind und CYP2D6 und CYP3A4 nicht beteiligt sind. Sowohl Doxepin als auch Nordoxepin werden hauptsächlich durch CYP2D6 hydroxyliert, und sowohl Doxepin als auch Nordoxepin werden ebenfalls in Glucuronidkonjugate umgewandelt., Die Eliminationshalbwertszeit von Doxepin beträgt etwa 15-18 Stunden, während die von Nordoxepin etwa 28-31 Stunden beträgt. Bis zu 10% der kaukasischen Individuen zeigen einen wesentlich reduzierten Metabolismus von Doxepin, der im Vergleich zu normalen bis zu 8-fach erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels führen kann.
Nordoxepin ist eine Mischung aus (E) und (Z) Stereoisomeren ähnlich Doxepin., Während pharmazeutisches Doxepin in einer ungefähren 85:15 – Verhältnismischung aus (E)-und (Z) – Stereoisomeren und Plasmakonzentrationen von Doxepin ungefähr gleich bleibt wie dieses Verhältnis mit der Behandlung, sind die Plasmaspiegel der (E)-und (Z) – Stereoisomere von Nordoxepin aufgrund des stereoselektiven Metabolismus von Doxepin durch Cytochrom P450-Enzyme ungefähr 1:1.
EliminationEdit
Doxepin wird hauptsächlich im Urin und vorwiegend in Form von Glucuronidkonjugaten ausgeschieden, wobei weniger als 3% einer Dosis unverändert als Doxepin oder Nordoxepin ausgeschieden werden.,
PHARMAKOGENETIKEDIT
Da Doxepin hauptsächlich durch CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert wird, können genetische Variationen innerhalb der Gene, die für diese Enzyme kodieren, seinen Stoffwechsel beeinflussen, was zu Änderungen der Konzentrationen des Arzneimittels im Körper führt. Erhöhte Doxepinkonzentrationen können das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen, einschließlich Nebenwirkungen von anticholinergen und Nervensystem, während verringerte Konzentrationen die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern können.,
Individuen können in verschiedene Arten von Cytochrom P450-Metabolisatoren eingeteilt werden, abhängig davon, welche genetischen Variationen sie tragen. Diese Metabolisierertypen umfassen schlechte, intermediäre, extensive und ultrarapide Metabolisierer. Die meisten Menschen sind umfangreiche Metabolisierer und haben einen „normalen“ Metabolismus von Doxepin. Schlechte und intermediäre Metabolisierer haben den Metabolismus des Arzneimittels im Vergleich zu ausgedehnten Metabolisierern reduziert; Patienten mit diesen Metabolisierertypen können eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen haben., Ultrarapid-Metabolisierer bauen Doxepin viel schneller ab als extensive Metabolisierer; Patienten mit diesem Metabolisierungstyp haben möglicherweise eine größere Chance auf ein pharmakologisches Versagen.
Eine Studie untersuchte den Metabolismus einer einzelnen oralen Dosis von 75 mg Doxepin bei gesunden Probanden mit genetischen Polymorphismen in CYP2D6 -, CYP2C9-und CYP2C19-Enzymen. In CYP2D6 extensiven, intermediären und schlechten Metabolisatoren betrug die mittlere Clearance von (E)-Doxepin 406, 247 bzw. 127 L/Stunde (~3-facher Unterschied zwischen extensiv und schlecht)., Darüber hinaus war die Bioverfügbarkeit von (E)-Doxepin im Vergleich zu schlechten CYP2D6-Metabolisierern etwa 2-fach niedriger, was auf eine signifikante Rolle von CYP2D6 im First-Pass-Metabolismus von (E) – Doxepin hinweist. Die Clearance von (E) – Doxepin in CYP2C9-langsamen Metabolisierern war ebenfalls bei 238 L/Stunde signifikant reduziert. CYP2C19 war am Metabolismus von (Z)-Doxepin beteiligt, mit Clearance-Raten von 191 l/Stunde in CYP2C19-Metabolisierern und 73 l/Stunde in schlechten Metabolisierern (~2,5-facher Unterschied)., Area-under-the-curve (0-48 h) die Ebenen nordoxepin waren abhängig vom Genotyp CYP2D6 mit dem median-Werte von 1.28, 1.35, und 5.28 nM•L/Stunde bei CYP2D6-extensiven -, zwischen -, und schlechte metabolisierer, bzw. (~4-fache Unterschied zwischen extensiven und schlechten). Zusammengenommen scheint der Doxepin-Metabolismus sehr stereoselektiv zu sein, und der CYP2D6-Genotyp hat einen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von (E) – Doxepin., Darüber hinaus können CYP2D6-arme Metabolisierer sowie Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen (die möglicherweise einen CYP2D6-extensiven Metabolisierer in einen schlechten Metabolisierer umwandeln können), aufgrund ihrer langsameren Clearance ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen von Doxepin haben des Arzneimittels.
Eine weitere Studie untersuchte den Doxepin-und Nordoxepin-Metabolismus in CYP2D6 ultraschnellen, ausgedehnten und schlechten Metabolisierern nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg. Sie fanden eine mehr als 10-fache Variation der Gesamtexposition gegenüber Doxepin und Nordoxepin zwischen den verschiedenen Gruppen., Die Forscher schlugen vor, dass zur Erzielung einer äquivalenten Exposition, basierend auf einer durchschnittlichen Dosis von 100%, die Doxepin-Dosierung bei ultraschnellen Metabolisierern auf 250%, bei extensiven Metabolisierern auf 150%, bei intermediären Metabolisierern auf 50% eingestellt werden könnte Metabolisierer und 30% in schlechten Metabolisierern.