mit Marilyn Monroe in Bus Stop (1956)
Don Murrays Rolle als Beauregard „Beau“ Decker in Bus Stop (1956) markierte sein Filmdebüt. Er spielte neben Marilyn Monroe, die Cherie spielte, das Objekt seines Wunsches. Seine Leistung als unschuldiger Cowboy, der entschlossen ist, Cherie zu bekommen, wurde gut aufgenommen, und er wurde für eine BAFTA für den vielversprechendsten Newcomer und für den Oscar als bester Nebendarsteller nominiert.,
1957 spielte er als reservierter, verheirateter Buchhalter Charlie Sampson in The Bachelor Party. Im selben Jahr spielte er in einer seiner erfolgreichsten Rollen, der von Johnny Pope in dem Drama A Hatful of Rain. Trotz der Absicht von Regisseur Fred Zinnemann, den Schauspieler als komischen Bruder Polo zu typisieren, Murray bestand darauf, die Hauptrolle zu spielen. So porträtierte er Johnny Pope, einen morphiumsüchtigen koreanischen Kriegsveteranen. Der Film war einer der ersten, der die Auswirkungen von Drogenmissbrauch auf die Süchtigen und ihre Umgebung zeigte.,
Er spielte als erpresster US-Senator in“& Consent (1961), einer Filmversion eines mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichneten Romans von Allen Drury. Der Film wurde von Otto Preminger und Cast Murray gegenüber Henry Fonda und Charles Laughton gerichtet. Er hat auch co-starred mit Steve McQueen in dem film Baby the Rain Must Fall (1965) und spielte den Affen-hassen Gouverneur Breck in Eroberung vom Planet der Affen (1972).
1976 spielte Murray in dem Film Deadly Hero., Neben der Schauspielerei drehte Murray einen Film, der auf dem Buch The Cross and the Switchblade (1970) mit Pat Boone und Erik Estrada basiert.
mit Eva Marie Saint in A Hatful of Rain (1957)
Murray spielte mit Otis Young in der bahnbrechenden ABC Western-Fernsehserie The Outcasts (1968-1969) mit einem gemischten Kopfgeldjägerteam im Westen nach dem amerikanischen Bürgerkrieg.
1979 spielte er als Sid Fairgate in der langjährigen Prime-Time-Seifenoper Knots Landing., Er schrieb auch zwei Folgen des Programms im Jahr 1980. 1981 beschloss Murray, die Serie nach zwei Staffeln zu verlassen, um sich auf andere Projekte zu konzentrieren, aber einige Quellen sagen, er habe einen Gehaltsstreit hinterlassen. Der Tod des Charakters war zu dieser Zeit bemerkenswert, weil es als selten angesehen wurde, einen Sterncharakter abzutöten. Der Tod kam in der zweiten Folge der dritten Staffel, nach der zweiten Staffel Cliffhanger, in dem Sids Auto von einer Klippe gerammt., Um die Zuschauer daran zu zweifeln, dass der Charakter tatsächlich gestorben war, Murray wurde in der Kreditsequenz für die dritte Staffel aufgeführt; Tatsächlich enthüllte Staffel drei, dass Fairgate den Sprung von der Klippe überlebt hatte (was die Zuschauer vorübergehend beruhigte), starb aber kurz danach im Krankenhaus. Obwohl er sich danach effektiv von der Serie distanzierte, steuerte Murray später ein Interviewsegment für Knots Landing bei: Together Again, ein Reunion Special aus dem Jahr 2005.