Allgemeine Pharmakologie
Renaler Umgang mit Natrium und Wasser
Um die Wirkung von Diuretika zu verstehen, muss zunächst überprüft werden, wie die Niere Flüssigkeit filtert und Urin bildet. Die folgende Diskussion und die dazugehörige Abbildung geben einen einfachen Überblick darüber, wie die Niere mit Wasser und Elektrolyten umgeht. Für eine detailliertere Erklärung, insbesondere im Zusammenhang mit der Ionen – und Flüssigkeitsbewegung über die Nierenzellen, sollte der Leser ein Physiologielehrbuch konsultieren.,
Wenn Blut durch die Niere fließt, gelangt es in glomeruläre Kapillaren innerhalb des Kortex (äußere Zone der Niere). Diese glomerulären Kapillaren sind sehr durchlässig für Wasser und Elektrolyte. Der hydrostatische Druck der glomerulären Kapillare treibt (filtert) Wasser und Elektrolyte in den Bowman-Raum und in den proximalen konvolutionären Tubulus (PCT). Etwa 20% des Plasmas, das in die glomerulären Kapillaren gelangt, werden filtriert (Filtrationsfraktion genannt)., Der PCT , der innerhalb des Kortex liegt, ist der Ort des Natrium -, Wasser-und Bikarbonattransports vom Filtrat (Urin) über die Tubuluswand und in das Interstitium des Kortex. Etwa 65-70% des gefilterten Natriums werden aus dem innerhalb des PCT gefundenen Urin entfernt (dies wird als Natriumreabsorption bezeichnet). Dieses Natrium wird isosmotisch resorbiert, was bedeutet, dass jedes Natriummolekül, das resorbiert wird, von einem Wassermolekül begleitet wird., Wenn der Tubulus in das Medulla oder die mittlere Zone der Niere eintaucht, wird der Tubulus schmaler und bildet eine Schleife (Henle-Schleife), die in den Kortex als dickes aufsteigendes Glied (TAL) eintritt, das in die Nähe des Glomerulus zurückkehrt. Da das Interstitium der Medulla sehr hyperosmotisch ist und die Henle-Schleife wasserdurchlässig ist, wird Wasser aus der Henle-Schleife in das medulläre Interstitium resorbiert. Dieser Wasserverlust konzentriert den Urin innerhalb der Henle-Schleife.,
Das für Wasser undurchlässige TAL verfügt über ein Cotransportsystem, das Natrium, Kalium und Chlorid im Verhältnis 1:1:2 resorbiert. Ungefähr 25% der Natriumbelastung des ursprünglichen Filtrats werden im TAL resorbiert. Aus dem TAL fließt der Urin in den distalen konvolutionären Tubulus (DCT), der ein weiterer Ort des Natriumtransports (~5% über einen Natriumchloridkotransporter) in das kortikale Interstitium ist (der DCT ist auch wasserundurchlässig)., Schließlich taucht der Tubulus zurück in die Medulla als Sammelkanal und dann in das Nierenbecken, wo er sich mit anderen Sammelkanälen verbindet, um die Niere als Harnleiter zu verlassen. Das distale Segment des DCT und des oberen Sammelkanals hat einen Transporter, der Natrium (etwa 1-2% der gefilterten Ladung) im Austausch für Kalium-und Wasserstoffionen, die in den Urin ausgeschieden werden, resorbiert. Es ist wichtig, zwei Dinge über diesen Transporter zu beachten., Erstens hängt seine Aktivität von der röhrenförmigen Natriumkonzentration ab, so dass bei hohem Natriumgehalt mehr Natrium resorbiert und mehr Kalium-und Wasserstoffionen ausgeschieden werden. Zweitens wird dieser Transporter durch Aldosteron reguliert, ein Mineralocorticoidhormon, das von der Nebennierenrinde ausgeschieden wird. Erhöhtes Aldosteron stimuliert die Reabsorption von Natrium, was auch den Verlust von Kalium-und Wasserstoffionen im Urin erhöht. Schließlich wird Wasser in dem gesammelten Kanal durch spezielle Poren resorbiert, die durch antidiuretisches Hormon reguliert werden, das von der hinteren Hypophyse freigesetzt wird., ADH erhöht die Durchlässigkeit des Auffangkanals für Wasser, was zu einer erhöhten Wasserreabsorption, einem konzentrierteren Urin und einem reduzierten Urinabfluss (Antidiurese) führt. Fast das gesamte ursprünglich gefilterte Natrium wird von der Niere resorbiert, so dass weniger als 1% des ursprünglich gefilterten Natriums im endgültigen Urin verbleibt.
Mechanismen von Diuretika
Diuretika erhöhen die Urinausscheidung durch die Niere (d. H. Fördern Diurese). Dies wird erreicht, indem verändert wird, wie die Niere mit Natrium umgeht., Wenn die Niere mehr Natrium ausscheidet, nimmt auch die Wasserausscheidung zu. Die meisten Diuretika produzieren Diurese, indem sie die Reabsorption von Natrium in verschiedenen Segmenten des nierentubulären Systems hemmen. Manchmal wird eine Kombination von zwei Diuretika gegeben, da dies signifikant wirksamer sein kann als eine der beiden Verbindungen allein (synergistischer Effekt). Der Grund dafür ist, dass ein Nephronsegment die veränderte Natriumreabsorption in einem anderen Nephronsegment kompensieren kann; Daher erhöht das Blockieren mehrerer Nephronstellen signifikant die Wirksamkeit.,
Schleifendiuretika hemmen den Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter in der dicken aufsteigenden Extremität (siehe obige Abbildung). Dieser Transporter resorbiert normalerweise etwa 25% der Natriumlast; Daher kann die Hemmung dieser Pumpe zu einer signifikanten Erhöhung der distalen röhrenförmigen Natriumkonzentration, einer verringerten Hypertonizität des umgebenden Interstitiums und einer geringeren Wasserreabsorption im Auffangkanal führen. Dieser veränderte Umgang mit Natrium und Wasser führt sowohl zu Diurese (erhöhter Wasserverlust) als auch zu Natriurese (erhöhter Natriumverlust)., Durch die Einwirkung auf die dicke aufsteigende Extremität, die einen signifikanten Anteil der Natriumreabsorption behandelt, sind Schleifendiuretika sehr starke Diuretika. Diese Medikamente induzieren auch die Nierensynthese von Prostaglandinen, was zu ihrer renalen Wirkung beiträgt, einschließlich der Erhöhung des renalen Blutflusses und der Umverteilung des renalen kortikalen Blutflusses.
Thiaziddiuretika, die das am häufigsten verwendete Diuretikum sind, hemmen den Natriumchloridtransporter im distalen Tubulus., Da dieser Transporter normalerweise nur etwa 5% des gefilterten Natriums resorbiert, sind diese Diuretika bei der Herstellung von Diurese und Natriurese weniger wirksam als Schleifendiuretika. Dennoch sind sie ausreichend leistungsfähig, um viele therapeutische Bedürfnisse zu befriedigen, die ein Diuretikum erfordern. Ihr Mechanismus hängt von der renalen Prostaglandinproduktion ab.,
Da Schleifendiuretika und Thiaziddiuretika die Natriumabgabe an das distale Segment des distalen Tubulus erhöhen, erhöht dies den Kaliumverlust (möglicherweise verursacht Hypokaliämie), da die Erhöhung der distalen röhrenförmigen Natriumkonzentration die Aldosteron-empfindliche Natriumpumpe stimuliert, um die Natriumreabsorption im Austausch gegen Kalium-und Wasserstoffionen zu erhöhen, die im Urin verloren gehen. Der erhöhte Wasserstoffionenverlust kann zu metabolischer Alkalose führen., Ein Teil des Verlustes von Kalium-und Wasserstoffionen durch Schleifendiuretika und Thiaziddiuretika resultiert aus der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die aufgrund eines verringerten Blutvolumens und arteriellen Drucks auftritt. Erhöhtes Aldosteron stimuliert die Natriumreabsorption und erhöht die Kalium – und Wasserstoffionenausscheidung in den Urin.
Es gibt eine dritte Klasse von Diuretika, die als kaliumsparende Diuretika bezeichnet wird. Im Gegensatz zu Loop – und Thiaziddiuretika wirken einige dieser Medikamente nicht direkt auf den Natriumtransport., Einige Medikamente dieser Klasse antagonisieren die Wirkung von Aldosteron (Aldosteronrezeptorantagonisten) im distalen Segment des distalen Tubulus. Dies führt dazu, dass mehr Natrium (und Wasser) in den Sammelkanal gelangt und im Urin ausgeschieden wird. Sie werden K+-sparende Diuretika genannt, weil sie keine Hypokaliämie wie die Schleife und Thiaziddiuretika produzieren. Der Grund dafür ist, dass durch die Hemmung der Aldosteron-empfindlichen Natriumreabsorption durch diesen Transporter weniger Kalium-und Wasserstoffionen gegen Natrium ausgetauscht werden und daher weniger Kalium und Wasserstoff an den Urin verloren gehen., Andere kaliumsparende Diuretika hemmen direkt Natriumkanäle, die mit der aldosteronempfindlichen Natriumpumpe assoziiert sind, und haben daher ähnliche Wirkungen auf Kalium-und Wasserstoffionen wie die Aldosteronantagonisten. Ihr Mechanismus hängt von der renalen Prostaglandinproduktion ab. Da diese Klasse von Diuretika relativ schwache Auswirkungen auf den gesamten Natriumhaushalt hat, werden sie häufig in Verbindung mit Thiazid-oder Schleifendiuretika zur Vorbeugung von Hypokaliämie eingesetzt.,
Carboanhydrase-Inhibitoren hemmen den Transport von Bicarbonat aus dem proximalen gewundenen Tubulus in das Interstitium, was an dieser Stelle zu einer geringeren Natriumreabsorption und damit zu einem größeren Natrium -, Bicarbonat-und Wasserverlust im Urin führt. Dies sind die schwächsten der Diuretika und werden selten bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Ihre Hauptanwendung ist die Behandlung von Glaukom.