Dexmedetomidin
Dexmedetomidin (Preceddex), das dextro optische Isomer von Medetomidin, ist ein pharmakologisch selektiver α2–Agonist mit sedativen, anxiolytischen und analgetischen Eigenschaften, der bei Erwachsenen in verschiedenen settings1377-1383, aber bei Kindern nur in begrenztem Umfang untersucht wurde.600,1384-1389 Dexmedetomidin ist ein Mitglied der gleichen Klasse von sedativen / anxiolytischen / Analgetika wie Clonidin, unterscheidet sich jedoch von Clonidin dadurch, dass seine Affinität zu α2 im Vergleich zu α1-Rezeptoren achtmal größer ist., In der Anästhesie und Intensivmedizin wird dieses Mittel derzeit als IV-Beruhigungsmittel zur prozeduralen Sedierung und als Anästhetikum während der Operation entwickelt. Die Nutzung der größeren Selektivität von Dexmedetomidin für α2-Rezeptoren bietet ein neuartiges und interessantes neues Medikament für unser pharmakologisches Armamentarium.
Dexmedetomidin übt seine Wirkung auf zahlreiche Organsysteme über α-Adrenozeptoren aus. Diese sympathischen Adrenozeptoren werden entweder als α1-und α2-Rezeptoren kategorisiert, basierend auf der Rezeptorselektivität.,1390 Letztere sind weiter in drei Subtypen unterteilt: a2A -, a2B-und a2C-Adrenozeptoren gemäß Ligandenbindung. Die α2-Agonisten wie Dexmedetomidin binden alle drei Rezeptorsubtypen, obwohl die Rezeptorsubtypbindung mit der Dosis von Dexmedetomidin variieren kann. Die α2-Adrenozeptoren lösen Reaktionen aus, indem sie G-Proteine aktivieren. Der gemeinsame Weg für die Effektorreaktion auf Dexmedetomidin ist Sympatholyse oder Unterdrückung des sympathischen Nervensystems., Abhängig von dem spezifischen Rezeptor, der aktiviert wird, können α2-Agonisten Hypotonie, Bradykardie, Sedierung, Analgesie, Abschwächung des Zitterns und eine Reihe anderer physiologischer Reaktionen verursachen.
Die α2-Adrenozeptoren befinden sich ubiquitär im ganzen Körper. Im ZNS befinden sie sich hauptsächlich im Locus ceruleus, Rückenmark und autonomen Nerven. Die ZNS-Manifestationen von α2-Agonisten umfassen Sedierung und Anxiolyse, die beide durch den Locus ceruleus vermittelt werden. Sedierung kann auch durch α2-Agonist-Hemmung der aufsteigenden Noradrenalin-Pfade vermittelt werden., Analgesie wird hauptsächlich über das Rückenmark vermittelt, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass auch supraspinale und periphere Nerven zu diesem Effekt beitragen können. Kardiovaskuläre Manifestationen von α2-Adrenozeptoren umfassen Wirkungen auf das Herz und das periphere Gefäßsystem.1390 Die primäre Wirkung von α2-Adrenozeptoren auf das Herz ist ein chronotroper Effekt, bei dem sich die Herzfrequenz verlangsamt, indem die Kardioacceleratornerven blockiert und die vagale Aktivität erhöht wird. Die α2-agonistische Wirkung auf die autonomen Ganglien umfasst eine Verringerung des sympathischen Abflusses, was zu Hypotonie und Bradykardie führt., Die Wirkung auf das periphere Gefäßsystem hängt von der Dosis von Dexmedetomidin ab: Die Vasodilatation ist das Ergebnis einer Sympatholyse, die bei niedrigen Dosen auftritt, und die Vasokonstriktion ist das Ergebnis einer direkten Wirkung auf die glatte Muskulatur bei hohen Dosen. Im peripheren Nervensystem befinden sich α2-Adrenozeptoren sowohl an der präsynaptischen als auch an der postsynaptischen Verbindung.1390 Die präsynaptischen und postsynaptischen Wirkungen von α2-Agonisten verringern die Noradrenalinfreisetzung und hemmen die sympathische Aktivität., Andere Manifestationen von α2-Adrenozeptoren umfassen die Hemmung des Zitterns sowie die Förderung der Diurese, obwohl die Mechanismen, durch die diese bewirkt werden, schwer fassbar bleiben.1390,1391
Der bevorzugte Verabreichungsweg von Dexmedetomidin ist der IV-Weg, obwohl andere untersucht wurden. Bei Kindern ergab die Pharmakokinetik einer 10-minütigen IV-Infusion von Dexmed-Etomidin, 0,33, 0,66 oder 1 µg/kg, 1389 eine schnelle Redistribution (α-Phase) Halbwertszeit von 9 Minuten und eine langsame (β-Phase) Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden,ähnlich wie bei Erwachsenen.,1378,1381,1383,1391-1393 Es scheint keine dosisabhängige Kinetik bei Kindern zu geben. Dexmedetomidin ist 93% proteingebunden bei Kindern, 1389, 1391 Bindung an Albumin und α1-Säureglykoprotein. Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin wurde auch nach parenteraler (IM), bukkaler und oraler Verabreichung untersucht.1394 Die parenterale Abgabe ergab eine ähnliche Kinetik wie IV, Buccal ergab eine 82% Bioverfügbarkeit und Orogastric ergab nur eine 16% Bioverfügbarkeit. Daten von Erwachsenen weisen auf begrenzte Auswirkungen von Nierenversagen auf die Kinetik von Dexmedetomidin hin.,1395 Dexmedetomidin wird weitgehend in der Leber metabolisiert, wobei 40% durch CYP450 2D6 Isozym metabolisiert werden.1391 Nach dem Metabolismus zu Methyl-und Glucuronidkonjugaten werden 95% von Dexmedetomidin über die Nieren ausgeschieden.1396 Es scheint keine Hinweise darauf zu geben, dass Dexmed-Etomidin die Pharmakokinetik anderer Medikamente stört, die Substrate für den CYP450 2D6-Stoffwechsel sind.1396
Dexmedetomidin wird als konzentrierte Lösung in einer 2-ml-Dosis formuliert., Nach dem Verdünnen mit normaler Kochsalzlösung, laktierter Ringer-Lösung oder D5W auf eine geeignete Konzentration kann Dexmedetomidin per Spritzenpumpe abgegeben werden. Aktuelle Dosierungsempfehlungen für Dexmedetomidin beginnen mit einer Beladungsdosis,gefolgt von einer Infusion,1386,1387, 1389, obwohl einige die Beladungsdosis während der Vollnarkose überspringen und nur eine konstante Infusion verabreichen. Die empfohlene Beladungsdosis beträgt 1 µg/kg Dexmedetomidin, das über 10 Minuten infundiert wurde, obwohl Beladungsdosen zwischen 0, 5 und 2, 5 µg / kg berichtet wurden.,600,1386-1388,1397 Der Zweck der Infusion der Belastungsdosis über 10 Minuten (im Gegensatz zu einem schnellen IV-Bolus) besteht darin, die Schwere der Hypertonie, die bei Bolusgabe auftreten kann, abzuschwächen. Nach Abschluss der Ladedosis sollte Dexmedetomidin mit 0,5 bis 1 µg/kg/Stunde infundiert werden.,600,1386-1388,1397 (Hinweis: Dexmedetomidin wird in Mikrogramm pro Kilogramm pro Stunde und nicht in Mikrogramm pro Kilogramm pro Minute infundiert)1203-1206, 1214 In den Vereinigten Staaten ist Dexmedetomidin nur für die Infusion bis zu 24 Stunden zugelassen,obwohl Daten vorliegen, die die hämodynamische Stabilität auch nach längeren Infusionen belegen.1398
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Dexmedetomidin wurden bei Erwachsenen gründlich untersucht, während bei Kindern die ersten Veröffentlichungen in Form von Fallberichten anekdotisch waren.,1384-1387 In jüngerer Zeit haben Untersuchungen an Kindern die Pharmakokinetik sowie eine Reihe pharmakodynamischer Wirkungen in randomisierten, kontrollierten Studien beschrieben.600,1388,1389 Im Vergleich zu Propofol zur Sedierung während der MRT bietet Dexmedetomidin während des Scans eine ausreichende Sedierung, weist jedoch ein langsameres Erholungsprofil auf.1398,1399 Einer der Hauptvorteile von Dexmedetomidin gegenüber anderen Beruhigungsmitteln ist seine Atemwirkung, die bei Erwachsenen und Kindern minimal ist.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 Obwohl dexmed-Etomidin die CO2-Reaktionskurve abstumpft, führt 1401 nicht zu extremer Hypoxie oder Hyperkapnie. In der Tat werden Atemfrequenz, CO2-Spannung und Sauerstoffsättigung im Allgemeinen während der Dexmedetomidin-Sedierung bei Kindern aufrechterhalten.600,1388,1389
Im Gegensatz dazu sind die kardiovaskulären Wirkungen von Dexmedetomidin besorgniserregend. Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz dosisabhängig bei Kindern.1382.1383.1387.1389 Dieser Effekt wird auf einen zentral vermittelten sympathischen Entzug zurückgeführt, der zu einer unregulierten cholinergen Aktivität führt., Bradykardie wurde bei Säuglingen berichtet, die mit Dexmed-Etomidin behandelt wurden, wobei die langsamsten Herzfrequenzen bei einem Säugling berichtet wurden, der auch Digoxin erhalten hatte.1402 Die Verringerung der Dosis von Dexmedetomidin stellt die Herzfrequenz auf normale Werte wieder her. Die Verabreichung von Anticholinergika oder anderen Medikamenten zur Erhöhung der Herzfrequenz während der Dexmedetomidin-induzierten Bradykardie war normalerweise nicht erforderlich. Andere Arrhythmien als Bradykardie und Sinusarrhythmie wurden mit dexmed-Etomidin bei Kindern nicht berichtet.,
Dexmedetomidin erhöht vorübergehend den systolischen Blutdruck in großen Dosen bei Erwachsenen und senkt dann den systolischen Blutdruck, wenn die Dosis abnimmt; Beide Reaktionen treten dosisabhängig auf.1377,1380,1382,1383 Bei Kindern wurde kein vorübergehender Blutdruckanstieg berichtet, obwohl dosisabhängiger Abfall des systolischen Blutdrucks weithin berichtet wurde.1389 Die Verringerung der Dosis von Dexmedetomidin und die Verabreichung eines Bolus aus ausgewogener Salzlösung stellt den Blutdruck bei Kindern auf normale Werte wieder her; Der Bedarf an Vasopressoren wurde nicht berichtet.,
Die Quantifizierung der MAC-sparenden Wirkung von Dexmedetomidin hat sich als schwierig erwiesen. Drei Studien haben die MAC von Isofluran oder Sevofluran bei Erwachsenen in zwei Dosen von Dexmedetomidin geschätzt; hoch (0,6-0,7 ng/ml) und niedrig (0,36-0,3 ng/ml) Dosis.1383,1403,1404 Die MAC-sparende Wirkung von hochdosiertem Dexmedetomidin reichte von 17% bis 50% und die von niedrigdosiertem Dexmedetomidin von 0% bis 35%. Dementsprechend ist es schwierig, die genaue makroreduzierende Wirkung von Dexmedetomidin auf Sevofluran und Isofluran bei Erwachsenen vorherzusagen. Ähnliche Daten bei Kindern wurden nicht veröffentlicht.,
Dexmedetomidin bietet eine interessante Sedierungsqualität, die eine Erregung mit sanfter Stimulation ermöglicht.1389 Das Fehlen einer Atemdepression unterscheidet dieses Beruhigungsmittel von Opioiden, Benzodiazepinen und anderen Beruhigungsmitteln. Es wurde für eine Reihe von verschiedenen Zwecken auf Sedierung bei Kindern untersucht, einschließlich radiologischer Verfahren wie MRT.600,1386-1388
Dexmedetomidin bietet ein bescheidenes Maß an Analgesie, wodurch der Bedarf an Opioiden und anderen Analgetika reduziert, aber nicht vollständig ersetzt wird. Mehrere Studien haben gezeigt, dass es Opioid-Anforderungen während der Operation erspart.,1381,1391,1405
Die ZNS-Wirkungen von Dexmedetomidin wurden bei Tieren und teilweise beim Menschen behandelt.1406 Die Daten legen nahe, dass Dexmedetomidin den zerebralen Blutfluss verringert, indem es die glatte Muskulatur der zerebralen Blutgefäße direkt vasokonstriert und indirekt über einen neuralen pathologischen Effekt auf die Gefäße. Beim Menschen verringert Dexmedetomidin den zerebralen Blutfluss um 30%, wie durch Positronenemissionstomographie sowie Dopplermessungen der mittleren Hirnarterie bestimmt., Interessanterweise wurden mit Doppler-Messungen der zerebralen Blutgefäße bei erwachsenen Freiwilligen sowohl die CO2-Reaktion als auch die Autoregulation des zerebralen Blutflusses erhalten. Wenn Dexmedetomidin vor Einführung eines Inhalationsanästhetikums infundiert wurde, drückte das Dexmedetomidin die durch das Inhalationsanästhetikum induzierte zerebrale Vasodilatation ab.
Die Wechselwirkung zwischen Dexmedetomidin und evozierten Potentialen wurde bisher nur in begrenztem Umfang untersucht. Dexmedetomidin deprimiert sensorisch evozierte Potentiale, aber zum größten Teil sind die Potentiale für Bewertungen ausreichend.,1407 In ähnlicher Weise werden motorisch hervorgerufene Potentiale während der Dexmedetomidin-Infusion dosisabhängig reduziert, sind jedoch dennoch messbar.1408 Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von Dexmedetomidin auf evozierte Potentiale bei Kindern vollständig aufzuklären.
elirium hat sich nach Sevofluran-und Desflurananästhesie bei Kindern als interessante Fortsetzung erwiesen.1409 Es wurde gezeigt, dass eine Reihe von Medikamenten die Inzidenz von Delirium nach Anästhesie, einschließlich Dexmedetomidin, abschwächt.,1410 Dexmedetomidin verringert die Häufigkeit von Unruhe nach Sevoflurananästhesie: nach einer Infusion von Dexmedetomidin (0,2 µg/kg/h) Erholung wurde nicht verlängert1411 während nach einer Einzeldosis von 0,5 µg/kg 5 Minuten vor dem Ende der Operation, Entstehung verlängert wurde.1412 Weitere Studien sind erforderlich, um das Kosten-Nutzen-Verhältnis für diese Indikation zu bewerten.
Die Wechselwirkung zwischen Dexmedetomidin und neuromuskulärer Blockade wurde während einer ausgewogenen Anästhesie mit Propofol und Alfentanil untersucht.,1413 Bei Erwachsenen verringerte Dexmedetomidin die Zuckungsreaktion (T1) nach Rocuronium um 7%, obwohl dies nicht als klinisch wichtig angesehen wurde. Aktuelle Beweise belegen keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Dexmedetomidin und neuromuskulärer Blockade.