DAS GEHIRN VON OBEN NACH UNTEN

LANGFRISTIGE POTENZIERUNG

Langzeitpotentiation (LTP) ist ein Prozess, bei dem Synapsen verstärkt werden. Es wurde viel erforscht, wegen seiner wahrscheinlichen Rolle in verschiedenen Arten von Gedächtnis. LTP ist das Gegenteil von Langzeitdepression (LTD). Bei LTP erhöht sich nach intensiver Stimulation des präsynaptischen Neurons die Amplitude der Reaktion des postsynaptischen Neurons., Der angewandte Reiz ist im Allgemeinen von kurzer Dauer (weniger als 1 Sekunde), aber hoher Frequenz (über 100 Hz). Im postsynaptischen Neuron bewirkt dieser Stimulus eine ausreichende Depolarisation, um die Magnesiumionen zu evakuieren, die den NMDA-Rezeptor blockieren, wodurch eine große Anzahl von Calciumionen in den Dendriten gelangen kann.

Diese Calciumionen sind extrem wichtige intrazelluläre Botenstoffe, die viele Enzyme durch Veränderung ihrer Konformation aktivieren. Eines dieser Enzyme ist Calmodulin, das aktiv wird, wenn vier Calciumionen daran binden., Es wird dann Ca2+ / calmodulin, der zweite Hauptbote für LTP. Ca2+ / Calmodulin aktiviert dann wiederum andere Enzyme, die bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle spielen, wie Adenylatcyclase und Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM-Kinase II). Diese Enzyme wiederum verändern die räumliche Konformation anderer Moleküle, üblicherweise durch Zugabe eines Phosphations. Dieser übliche katalytische Prozess wird Phosphorylierung genannt.,

Somit stellt die aktivierte Adenylatcyclase zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) her, das wiederum die Aktivität eines anderen Proteins, der Kinase A (oder PKA), katalysiert. Mit anderen Worten, es gibt eine typische Kaskade biochemischer Reaktionen, die viele verschiedene Wirkungen haben kann. Zum Beispiel phosphoryliert PKA die AMPA-Rezeptoren und lässt sie länger offen, nachdem Glutamat an sie gebunden ist. Infolgedessen wird das postsynaptische Neuron weiter depolarisiert und trägt so zur LTP bei., Andere Experimente haben gezeigt, dass CREB-Protein ein weiteres Ziel von PKA ist. CREB spielt eine wichtige Rolle bei der Gentranskription und seine Aktivierung führt zur Schaffung neuer AMPA-Rezeptoren, die die synaptische Effizienz noch weiter steigern können. Das andere durch Ca2+/Calmodulin aktivierte Enzym, CaM Kinase II, hat eine für die Persistenz von LTP entscheidende Eigenschaft: Es kann sich phosphorylieren! Seine enzymatische Aktivität setzt sich lange fort, nachdem das Kalzium aus der Zelle evakuiert und das Ca2+/Calmodulin deaktiviert wurde., CaM-Kinase II kann dann wiederum die AMPA-Rezeptoren und wahrscheinlich auch andere Proteine wie MAP-Kinasen, die am Aufbau von Dendriten beteiligt sind, phosphorylieren, oder die NMDA-Rezeptoren selbst, deren Calciumleitfähigkeit durch diese Phosphorylierung erhöht würde.

Um eine Vorstellung von der Komplexität der metabolischen Sequenzen zu geben, die für LTP verantwortlich sind, werden wir drei der anderen Enzyme erwähnen, die derzeit untersucht werden., Proteinkinase C (PKC) scheint AMPA-Rezeptoren an derselben Stelle wie CaM-Kinase II zu phosphorylieren. Inhibitor 1 (ou I1) scheint durch PKA aktiviert zu sein und Phosphatase 1 daran zu hindern, AMPA-Rezeptoren zu dephosphorylieren. Und Tyrosinkinase SRC kann direkt durch die AMPA-Rezeptoren aktiviert werden und dann die NMDA-Rezeptoren phosphorylieren.,

LTP umfasst mindestens zwei Phasen: Einrichtung (oder Induktion), die etwa eine Stunde dauert, und Wartung (oder Ausdruck), die für mehrere Tage bestehen kann. Die erste Phase kann experimentell durch eine einzelne Hochfrequenzstimulation induziert werden. Es beinhaltet die Aktivität verschiedener Enzyme (Kinasen), die bestehen bleiben, nachdem das Kalzium eliminiert wurde, aber keine Proteinsynthese., Um die Wartungsphase auszulösen, muss jedoch eine Reihe hochfrequenter Reize angewendet werden. Im Gegensatz zur Etablierungsphase von LTP erfordert die Erhaltungsphase die Synthese neuer Proteine–beispielsweise derjenigen, die die Rezeptoren bilden, und derjenigen, die zum Wachstum neuer Synapsen beitragen (ein weiteres Phänomen, das während der Erhaltungsphase auftritt).,

Zusätzlich zu allen postsynaptischen Mechanismen, die an der Einrichtung von LTP beteiligt sind, wurde lange Zeit postuliert, dass einige präsynaptische Modifikationen während der folgenden Wartungsphase auftreten. Bestimmte Modifikationen, wie z. B. eine Erhöhung der Glutamatmenge, die vom präsynaptischen Neuron freigesetzt wird, würden jedoch das Vorhandensein eines retrograden Boten implizieren, der auf dieses Neuron zurückgeht und es modifiziert., Da Stickoxid (NO) ein Gas in seinem natürlichen Zustand ist und somit durch Zellmembranen diffundieren kann, wäre es ein idealer Kandidat für diese Rolle. Aber seine Beteiligung ist immer noch Gegenstand vieler Debatten und Kontroversen.