Patienten mit metastasierendem Melanom, die an das Gehirn betrachtet wurden, haben eine extrem schlechte Prognose mit einer kurzen medianen Gesamtüberleben, und in einer überwiegenden Mehrheit der Fälle, Todesfälle beobachtet sind durch das Fortschreiten der Krankheit in das Gehirn. Sampson et al., zeigte, dass Hirnmetastasen bei 94,5% der Patienten in ihrer retrospektiven Analyse von Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen für den Tod verantwortlich waren . Obwohl unsere Datenbank nicht über die detaillierten Informationen zu neurologischen Symptomen zum Zeitpunkt des Todes verfügt, glauben wir, dass die meisten unserer Patienten an der Hirnmetastase gestorben sind, ähnlich wie bei den historischen Daten. In unserer Studie berichten wir über ein längeres Überleben von Patienten mit Hirnmetastasen im Zeitalter neuartiger Checkpoint-Inhibitoren und gezielter BRAF-Inhibitor-Therapien., Die mediane Gesamtüberlebensdauer bei allen 79 analysierten Patienten war länger als 1 Jahr. Insbesondere unter denen, die mit Anti-PD-1-Antikörper behandelt wurden, betrug das mittlere Überleben fast 3 Jahre.
Der größte Teil der verfügbaren Literatur zum Überleben von Melanompatienten mit Hirnmetastasen wurde vor 2011 veröffentlicht, als BRAF-Inhibitor-basierte Therapien und Checkpoint-Inhibitoren als Standardtherapien für fortgeschrittenes Melanom verfügbar wurden., Vor 2011 wurden die meisten Patienten mit stereotaktischer Radiochirurgie gegen metastatische Läsionen, Vollhirnstrahlung und/oder zytotoxische Chemotherapie mit oder ohne Zytokine wie Interferon-alpha und Interleukin-2 behandelt. Wie unsere Daten zeigen, wurde eine große Mehrheit der Patienten, bei denen seit 2011 eine Hirnmetastasierung diagnostiziert wurde, mit den BRAF (und/oder MEK)-Targeting-Kinase-Inhibitoren und/oder Checkpoint-Inhibitoren behandelt. Daher ist das verlängerte Gesamtüberleben der Patienten in unserer Analyse höchstwahrscheinlich auf den klinischen Nutzen dieser neuartigen zielgerichteten und/oder Immuntherapeutika zurückzuführen., Insbesondere hatten Patienten, die ebenfalls mit einer Anti-PD-1-Antikörpertherapie behandelt wurden, ein signifikant längeres Überleben als diejenigen, die dies nicht getan hatten. Da die meisten Patienten, bei denen bei oder nach 2013 eine Hirnmetastasierung diagnostiziert wurde, als Anti-PD-1-Antikörper von der FDA zugelassen wurden, entweder Nivolumab oder Pembrolizumab erhielten, ist die längere Überlebensdauer höchstwahrscheinlich auf die Antikrebsaktivität zurückzuführen Anti-PD-1 Antikörper eher als voreingenommene Patientenauswahl für die Behandlung, auch bei der Einstellung von Hirnmetastasen.,
Man könnte sich fragen, ob die Veränderung des Musters der therapeutischen Modalität mit Ausnahme der Checkpoint-Inhibitoren und der auf BRAF-Inhibitoren basierenden gezielten Therapien in den letzten Jahren zum längeren Überleben der Patienten beigetragen hat. Davies und Kollegen zeigten, dass es keinen signifikanten Unterschied in der medianen Gesamtüberlebensdauer zwischen Melanompatienten mit Hirnmetastasen gab, die vor 1996 diagnostiziert wurden, und solchen, die zwischen 1996 und 2004 diagnostiziert wurden ., Obwohl eine stereotaktische Radiochirurgie in der letzten Zeit wahrscheinlich häufiger eingesetzt wurde, gab es keine signifikante Überlebensverbesserung bei den Gesamtpatienten. In ihrer Studie betrug die mediane Gesamtüberlebensdauer bei Patienten, die anfänglich mit einer stereotaktischen Radiochirurgie behandelt wurden, 7, 69 Monate, während das mediane Überleben in unserer Studie 15, 4 Monate nach der stereotaktischen Radiochirurgie betrug., Daher glauben wir, dass die Entwicklung des Musters der therapeutischen Modalität für Hirnmetastasen einen minimalen Einfluss auf das Gesamtüberleben in dieser Patientenpopulation bis zur Verfügbarkeit der Checkpoint-Inhibitoren und der gezielten Therapiemedikamente hat.
Unsere Ergebnisse zeigten ein verbessertes Ergebnis in dieser Patientengruppe im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten meta-Analyse, die durch Spagnolo et al.,, die 22 klinische Studien (einschließlich 8 Phase-I-II-Studien und 14 „Real World“ – Studien mit erweitertem Zugangsprogramm) analysierten, an denen 2153 Melanompatienten mit Hirnmetastasen im Zeitalter von MAP-Kinase-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren teilnahmen . In Ihrer Analyse das Mediane Gesamtüberleben aller analysierten Patienten Betrug 7,9 Monate und 7,7 Monaten für die phase-I-II-Studien und „real-world“ – Studien, beziehungsweise., Obwohl die Autoren die Absicht hatten, das Überleben in einer „realen“ Situation zu berichten, repräsentieren ihre Ergebnisse nicht unbedingt alle Patienten mit Hirnmetastasen, da ihre Ergebnisse auf Patienten basieren, die sich in die klinischen Studien einschreiben konnten, unabhängig davon, ob sie es sind oder nicht erweiterte Zugangsprogrammstudien. Es ist höchstwahrscheinlich, dass nur eine Teilmenge von Patienten mit Hirnmetastasen die Zulassungskriterien für jede Studie erfüllt., Darüber hinaus wurde die Gesamtüberlebensdauer in ihrer Analyse ab dem Zeitpunkt der Einleitung der neuartigen systemischen Therapie gemessen, nicht ab dem Zeitpunkt der anfänglichen Hirnmetastasierung; Daher wurden Patienten mit Hirnmetastasen, die nur mit lokaler Therapie behandelt wurden, wie Kraniotomie, stereotaktische Radiochirurgie oder Ganzhirnstrahlung, ohne die neuartige systemische Therapie, nicht in ihre Analyse einbezogen. Schließlich wurden die meisten Patienten mit den Zieltherapien und/oder Ipilimumab behandelt, und nur 18 von 2153 Patienten erhielten in ihrer Analyse eine Anti-PD-1-Antikörpertherapie., Da sich gezeigt hat , dass Anti-PD-1-Antikörpertherapien Ipilimumab überlegen sind, stellen ihre Ergebnisse wahrscheinlich nicht das wahre klinische Ergebnis in der gegenwärtigen Ära dar, in der die Anti-PD-1-Antikörpertherapie Ipilimumab allein als Erstlinienstandardtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ersetzt hat.
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die gezielten und Checkpoint-Inhibitor-Medikamente bei Patienten mit Hirnmetastasen einen signifikanten klinischen Nutzen haben., Dieses Phänomen wurde zunächst in Phase-II-Studien mit Ipilimumab-und BRAF-Inhibitoren beobachtet, in denen nach der Behandlung mit diesen Arzneimitteln eine signifikante Regression aktiver metastasierter Hirnläsionen auftrat . In jüngerer Zeit haben eine Reihe prospektiver klinischer Phase-II-Studien gezeigt, dass diese neuartigen Arzneimittel bei Melanompatienten mit aktiver Hirnmetastasierung eine signifikante klinische Aktivität aufweisen . Die Ansprechraten einer Kombination von Nivolumab und Ipilimumab lagen in zwei Studien bei 42% -55%, und eine Kombination von Dabrafenib und Trametininb hatte eine objektive Ansprechrate von 58% ., Leider konnte ein klinisches Ansprechen auf eine bestimmte Therapie in unserer Studie nicht angemessen bewertet werden, da die meisten Patienten mit einer multimodalen Therapie wie einer lokalen Gehirntherapie (Kraniotomie, stereotaktische Radiochirurgie und/oder Vollhirnstrahlung) behandelt wurden, die entweder gleichzeitig mit oder kurz darauf mit einer systemischen Therapie verabreicht wurde. Wir glauben, dass unser Behandlungsmuster bei Patienten mit aktiver Hirnmetastasierung typisch für die meisten onkologischen Gemeinschaftspraktiken ist, einschließlich Patienten, die außerhalb einer klinischen Studie behandelt werden.,
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das Gesamtüberleben bei Patienten mit Kleinhirnmetastasen oder bei Patienten mit gleichzeitiger Nebennierenmetastase besonders schlecht ist. Die kürzere Überlebensdauer für Patienten mit Kleinhirnbeteiligung in unserer Analyse stimmt mit zuvor gemeldeten Daten überein . Unser Befund einer schlechten Prognose bei Patienten mit gleichzeitiger Metastasierung des Gehirns und der Nebennieren ist interessant und wurde bisher nicht berichtet. Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit diesem Befund verdient es jedoch eine Bestätigung in einer separaten Kohorte von Patienten., Ebenso können unsere Ergebnisse ohne signifikante prognostische Auswirkungen des Vorhandenseins einer leptomeningealen Beteiligung auf die Einbeziehung einer kleinen Anzahl solcher Patienten in unsere Analyse zurückzuführen sein.
Unsere Studie ist die erste, die den Einfluss neuartiger zielgerichteter Medikamente und Immuntherapien auf das Gesamtüberleben von Patienten mit Hirnmetastasen zeigt. Insbesondere zeigt unsere Studie als erste ein signifikant verbessertes Überleben von Patienten, die nach der Entwicklung von Hirnmetastasen eine Anti-PD-1-Therapie erhalten., Es ist besonders interessant, dass die mittlere Überlebensdauer bei Patienten, die mit einer Anti-PD-1-Antikörpertherapie behandelt wurden, fast 3 Jahre betrug. Obwohl unsere Studie eine relativ kleine Anzahl von Patienten in einem tertiären Überweisungszentrum umfasste, sind unsere Ergebnisse sehr ermutigend und zeigen eine veränderte natürliche Vorgeschichte von Melanom-Hirnmetastasen, die eine Bestätigung in zusätzlichen, größeren Kohorten von Melanompatienten verdient.