KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Lisinopril hæmmer angiotensin-converting enzym (ACE)i mennesker og dyr. ACE er en peptidyldipeptidase, der katalyserer konvertering af angiotensin I til vasokonstrictorsubstansen, angiotensin II.Angiotensin II stimulerer også aldosteronsekretion af binyrebarken. Dengavnlige virkninger af lisinopril ved hypertension og hjertesvigt synes atresultat primært fra undertrykkelse af renin-angiotensin-aldosteronsystemet.,Inhibering af ACE resulterer i nedsat plasma angiotensin II, hvilket fører tilnedsat vasopressoraktivitet og nedsat aldosteronsekretion. Thelatter fald kan resultere i en lille stigning i serumkalium. Inhypertensive patienter med normal nyrefunktion, der er behandlet med Zestril alene forup til 24 uger, og den gennemsnitlige stigning i serum-kalium var cirka 0,1 mEq/L; men, ca 15% af patienterne havde øger større end 0,5 mEq/L og 6% havde et fald, der er større end 0.5 mEq/L., I samestudy, patienter behandlet med Zestril og hydrochlorthiazid i op til 24 weekshad en gennemsnitlig fald i serum-kalium på 0,1 mEq/L; cirka 4% ofpatients havde øger større end 0,5 mEq/L, og 12% havde adecrease større end 0,5 mEq/L . Fjernelse afangiotensin II negativ feedback på reninsekretion fører til øget plasmareninaktivitet.
ACE er identisk med kininase, et en .ym, der nedbryderbradykinin. Hvorvidt øgede niveauer af bradykinin, et potent vasodepressorpeptid, spiller en rolle i de terapeutiske virkninger afestestril, skal stadig belyses.,
Mens den mekanisme, gennem hvilken Zestril sænker bloodpressure menes primært at være undertrykkelse af therenin-angiotensin-aldosteron-system, Zestril er antihypertensiv selv indlagte patienter med lav-renin hypertension. Selvom Zestril var antihypertensiv i alle undersøgte racer, havde sorte hypertensive patienter (normalt en lav reninhypertensive population) et mindre gennemsnitligt respons på monoterapi end ikke-sorte patienter.,samtidig administration af Zestril andhydrochlorothia .id reducerede blodtrykket yderligere hos sorte og ikke-sorte patienter, og eventuelle racemæssige forskelle i blodtryksrespons var ikke længere oplyst.
Farmakodynamik
Hypertension
Voksne Patienter: Administration af Zestril topatients med hypertension resulterer i en reduktion af både liggende og standingblood pres for at om i samme grad med ikke-kompensatorisk takykardi., Symptomatiskpostural hypotension observeres normalt ikke, selv om det kan forekomme og børforventes i volumen og/eller saltfattige patienter . Når de gives sammen med diuretika af Thia .id-typen, er blodtrykssænkende virkninger af de to lægemidler omtrent additive.
hos de fleste undersøgte patienter blev indtræden af antihypertensivaaktivitet set en time efter oral administration af en individuel dosis af Zestril, med maksimal reduktion af blodtrykket opnået med 6 timer., Althoughan antihypertensive effekt blev observeret 24 timer efter dosering med recommendedsingle daglige doser, effekten var mere konsekvent, og den gennemsnitlige effekt wasconsiderably større i nogle undersøgelser med doser på 20 mg eller mere end med lowerdoses; men ved alle doser, der er undersøgt, er den gennemsnitlige antihypertensive effekt wassubstantially mindre 24 timer efter dosering, end det var for 6 timer efter dosering.
de antihypertensive virkninger af Zestril opretholdesunder langtidsbehandling., Abrupt tilbagetrækning af Zestril er ikke blevet forbundetmed en hurtig stigning i blodtrykket eller en signifikant stigning i blodtrykket sammenlignet med forbehandlingsniveauer.
Non-Steroide Anti-Inflammatoriske lægemidler
i en undersøgelse I 36 patienter med mild til moderatehypertension, hvor den antihypertensive virkning af Zestril alene var comparedto Zestril givet samtidig med indometacin, brug af indomethacin var associatedwith en reduceret effekt, selv om forskellen mellem de to regimer var notsignificant.,
Farmakokinetik
Voksne Patienter: Efter oral administration ofZestril, peak serum koncentrationer af lisinopril forekomme i omkring 7 timer,selv om der var en tendens til en lille forsinkelse i tid, det tager at nå peak serum concentrationsin akut myokardieinfarkt patienter. Fødevarer ændrer ikkebiotilgængelighed af Zestril. Faldende serumkoncentrationer udviser en forlængetterminal fase, som ikke bidrager til lægemiddelakkumulering. Denne terminalfase sandsynligvis repræsenterer mættet binding til ACE og er ikke proportional todose., Efter flere doser udviser lisinopril en effektiv halveringstid på 12 timer.
Lisinopril synes ikke at være bundet til andre serumproteiner. Lisinopril undergår ikke metabolisme og udskilles uforandrethelt i urinen. 25%, med stor intersubjektvariabilitet (6-60%)ved alle testede doser (5-80 mg)., Den absolutte biotilgængelighed af lisinopril erreduceret til 16% hos patienter med stabil NYHA klasse II-IV kongestiv hjertesvigt, og distributionsvolumenet synes at være lidt mindre endDet hos normale personer. Den orale biotilgængelighed af lisinopril hos patientermed akut myokardieinfarkt ligner det hos raske frivillige.
nedsat nyrefunktion nedsætter eliminering aflisinopril, som hovedsageligt udskilles gennem nyrerne, men dettefald bliver kun klinisk vigtigt, når den glomerulære filtreringshastigheder Under 30 mL / min., Over denne glomerulære filtreringshastighed, elimineringenhalvlivet er lidt ændret. Med større svækkelse øges imidlertid top-og troughlisinopril-niveauerne, tiden til topkoncentrationen øges, og tiden tilat opretholde steady state forlænges .Lisinopril kan fjernes ved hæmodialyse.
Pædiatriske Patienter: farmakokinetik oflisinopril blev undersøgt i 29 pediatric hypertensive patienter mellem 6 yearsand 16 år med glomerular filtration rate > 30 mL/min/1.73 m . Efterdoser på 0,1 til 0.,2 mg pr. kg forekom peak plasmakoncentrationer af lisinopril inden for 6 timer, og absorptionsgraden baseret på urinindvinding var omkring 28%. Disse værdier ligner dem, der opnåestidligere hos voksne. Den typiske værdi af lisinopril oral clearance (systemisk clearance/absolutebiotilgængelighed) hos et barn, der vejer 30 kg, er 10 L/h, hvilket stiger iproportion til nyrefunktion., I en multicenter, open-label pharmacokineticstudy af daglige mundtlige lisinopril i 22 pediatric hypertensive patienter withstable nyretransplantation (i alderen 7-17 år estimated glomerular filtration rate > 30 mL/min/1.73 m2), dosis normaliseret engagementer, der var i området reportedpreviously i børn uden en nyretransplantation.
kliniske studier
Hypertension
to dosis-respons undersøgelser, der anvender et en gang daglig regimeblev udført hos 438 milde til moderate hypertensive patienter, der ikke var på et diuretikum.Blodtrykket blev målt 24 timer efter dosering., En antihypertensiv effekt af Zestril blev set med 5 mg Zestril hos nogle patienter. I begge undersøgelserblodtryksreduktion forekom dog tidligere og var større hos patienter behandlet med 10, 20 eller 80 mg Zestril end patienter behandlet med 5 mg Zestril.
I kontrollerede kliniske undersøgelser af patienter med mild til tomoderate forhøjet blodtryk, patienter, der blev behandlet med Zestril 20-80 mg dagligt,hydrochlorthiazid 12.,5-50 mg dagligt eller atenolol 50-200 mg dagligt; og i andre undersøgelseraf patienter med moderat til svær hypertension blev patienter behandlet medestestril 20-80 mg dagligt eller metoprolol 100-200 mg dagligt. Zestril demonstrerede superior reduktion af systolisk og diastolisk sammenlignet med hydrochlorthia .idi en population, der var 75% kaukasisk. Zestril var omtrent lig medatenolol og metoprolol til reduktion af diastolisk blodtryk og havde en noget større effekt på systolisk blodtryk.,
Zestril havde lignende blodtryksreduktioner og bivirkninger hos yngre og ældre ( > 65 år) patienter. Det var mindre effektivt til at reducere blodtrykket hos sorte end hos kaukasiere.
i hæmodynamiske undersøgelser af Zestril hos patienter medessentiel hypertension blev blodtryksreduktion ledsaget af en reduktioni perifer arteriel resistens med ringe eller ingen ændring i hjerteudgang ogi puls., I en undersøgelse hos ni hypertensive patienter, der følger efteradministration Afestestril, var der en stigning i gennemsnitlig renal blodgennemstrømning, som ikke var signifikant. Data fra flere små undersøgelser er i overensstemmelse withrespect til virkningen af lisinopril på glomerular filtration rate inhypertensive patienter med normal nyrefunktion, men tyder på, at ændringer, hvis alle, er ikke stor.
hos patienter med renovaskulær hypertension har Zestril vist sig at være godt tolereret og effektivt til at reducere blodtrykket .,
Pædiatriske Patienter: I en klinisk undersøgelse involving115 hypertensive pædiatriske patienter 6 til 16 år, patienter, der vejede < 50 kg modtaget enten 0.625, 2,5 eller 20 mg af Zestril én gang dagligt andpatients, der vejede ≥ 50 kg modtaget enten 1.25, 5 eller 40 mg Zestrilonce dagligt. I slutningen af 2 uger, Zestril sænket trug blodtryk i adose-afhængig måde med antihypertensiv effekt vist ved doser >1.25 mg (0,02 mg per kg)., 9 mmHg mere hos patienterrandomiseret til placebo end sammenlignet med patienter, der forblev på midten oghøje doser af lisinopril. Den dosisafhængige antihypertensive virkning Afestestrilvar konsistent på tværs af flere demografiske undergrupper: alder, Tanner Stadium, køn og race. I denne undersøgelse blev lisinopril generelt tolereret godt.,
i de ovennævnte pædiatriske undersøgelser fik Zestril enten tabletter eller i en suspension til de børn og spædbørn, der ikke var i stand til at bortskaffe tabletter, eller som krævede en lavere dosis end tilgængelig i tabletform.
hjertesvigt
i to placebokontrollerede, 12-ugers kliniske studiersammenlignet tilsætningen afestestril op til 20 mg dagligt til digitalis og diuretikumsalone. Kombinationen af Zestril, digitalis og diuretika reduceret followingsigns og symptomer på hjertesvigt: ødem, rales, paroksysmal natlig dyspneaand jugularis venøs udspilning., I en af undersøgelserne reducerede kombinationen afestestril, digitalis og diuretika orthopnea, tilstedeværelse af tredje hjertelyd og antallet af patienter klassificeret som NYHA klasse III og IV; ogforbedret træningstolerance. En stor (over 3000 patienter) overlevelse undersøgelse, theATLAS Forsøg, der sammenligner 2.5 og 35 mg lisinopril hos patienter med systolicheart fiasko, viste, at jo højere dosis af lisinopril havde resultater på leastas gunstig, da den lavere dosis.,
i Løbet af baseline-kontrollerede kliniske forsøg, i patientswith systolisk hjertesvigt modtagelse af digitalis og diuretika, enkelt doser ofZestril resulterede i mindsker i pulmonal kapillær kile pres, systemicvascular modstand og blodtryk ledsaget af en stigning i cardiacoutput og ingen ændring i puls.,
Akut Myokardieinfarkt
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) undersøgelse var en multicenter, ikke-kontrolleret, randomiseret, unblindedclinical forsøg, der gennemføres i 19,394 patienter med akut myokardieinfarkt(MI), der er optaget til en koronar care unit. Det var designet til at undersøge effekterneaf kortvarig (6 ugers) behandling med lisinopril, nitrater, deres kombination eller ingen terapi på kortvarig (6 ugers) dødelighed og ved langvarig død ogmarkant nedsat hjertefunktion., Hemodynamicallystable patienter presentingwithin 24 timer efter debut af symptomer blev randomiseret i en 2 x 2 faktorielle design,til seks uger af enten 1) Zestril alene (n=4841), 2) nitrat alene (n=4869),3) Zestril plus nitrat (n=4841), eller 4) åben kontrol (n=4843). Alle patienter modtog rutinebehandlinger, herunder trombolytika (72%), aspirin (84%) og abeta-blokker (31%), alt efter hvad der er relevant, normalt anvendt til patienter med akut myocardial infarction (MI).,
Den protokol, der er udelukket patienter med hypotension (systolicblood pres ≤ 100 mmHg), alvorlig hjerteinsufficiens, kardiogent shock, andrenal dysfunktion (serum-kreatinin > 2 mg per dL, og/eller proteinuri > 500mg per 24 timer). Patienter randomiseret til Zestril modtog 5 mg inden for 24 timer afbegyndelsen af symptomer, 5 mg efter 24 timer og derefter 10 mg dagligt derefter.Patienter med systolisk blodtryk mindre end 120 mmHg ved baseline modtog2, 5 mg Zestril., Hvis hypotension opstod, blev Zestril dosis reduceret, eller hvisalvorlig hypotension opstod Zestril blev stoppet .
Den primære resultater af forsøget var det overallmortality på 6 uger og et kombineret endepunkt på 6 måneder efter myocardialinfarction, bestående af antallet af patienter, der døde, havde sent (dag 4) clinicalcongestive hjertesvigt, eller havde omfattende venstre ventrikel skader, der er defineret asejection brøkdel ≤ 35% eller en akinetic-dyskinetic score ≥45%. Patienter, der fikestestril (n=9646), alene eller med nitrater, havde en 11% lavere risiko for død (p = 0.,04) sammenlignet med patienter, der ikke modtog respectivelyestril(n=9672) (henholdsvis 6, 4% mod 7, 2%) Efter seks uger. Selv om patientsrandomized at modtage Zestril for op til seks uger, også klarede sig numerisk betteron den kombinerede endepunkt på 6 måneder, den åbne karakter assessment ofheart fiasko, betydelige tab til følge-op ekkokardiografi, og en væsentlig excessuse af Zestril mellem 6 uger og 6 måneder i gruppen randomiseret til 6 weeksof lisinopril, udelukker enhver konklusion om dette slutpunkt.
patienter med akut myokardieinfarkt, behandlet medestestril, havde en højere (9,0% versus 3.,7%) forekomst af vedvarende hypotension(systolisk blodtryk < 90 mmHg i mere end 1 time) og renaldysfunction (2.4% versus 1,1%) i-hospital og på seks uger (increasingcreatinine koncentration til over 3 mg per dL, eller om en fordobling eller mere af thebaseline serum kreatinin koncentration) .