ADVARSLER
Indgår som en del af “FORHOLDSREGLER” Afsnit
FORHOLDSREGLER
Myopati/Rhabdomyolyse
Simvastatin lejlighedsvis årsager myopati manifesterer sig som muskelsmerter, ømhed eller svaghed med kreatin kinase over ti gange den øvre grænse af det normale (ULN). Myopati har undertiden form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært med myoglobinuri, og sjældne dødsfald er forekommet., Risikoen for myopati øges ved forhøjede plasmaniveauer af simvastatin og simvastatinsyre. Predisponerende faktorer for myopati inkluderer fremskreden alder (65 65 år), kvindelig køn, ukontrolleret hypothyreoidisme og nedsat nyrefunktion. Kinesiske patienter kan have øget risiko for myopati .
risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, er dosisrelateret. I en klinisk forsøgsdatabase, hvor 41. 413 patienter blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24. 747 (cirka 60%) blev inkluderet i undersøgelser med en median opfølgning på mindst 4 år, var forekomsten af myopati cirka 0.,03% og 0,08% ved henholdsvis 20 og 40 mg/dag. Forekomsten af myopati med 80 mg (0, 61%) var uforholdsmæssigt højere end den, der blev observeret ved de lavere doser. I disse forsøg blev patienterne nøje overvåget, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.
i et klinisk forsøg, hvor 12.064 patienter med tidligere myokardieinfarkt blev behandlet med simvastatin (gennemsnitlig opfølgning 6.,7 år), forekomsten af myopati (defineret som uforklarlige muskelsvaghed eller smerter med en serum kreatin kinase >10 gange øvre grænse af det normale ) hos patienter på 80 mg/dag var ca 0.9% sammenlignet med 0,02% for patienter, der på 20 mg/dag. Forekomsten af rhabdomyolyse (defineret som myopati med CK >40 gange ULN) hos patienter på 80 mg/dag var ca 0,4% sammenlignet med 0% for patienter, der på 20 mg/dag., Forekomsten af myopati, inklusive rhabdomyolyse, var højest i det første år og faldt derefter markant i de efterfølgende behandlingsår. I dette forsøg blev patienterne nøje overvåget, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.
risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, er større hos patienter, der får simvastatin 80 mgsammenlignet med andre statinbehandlinger med lignende eller større LDL-C-sænkende virkning og sammenlignet med lavere doser af simvastatin., Derfor 10/80-mg dosis af VYTORIN bør kun bruges indlagte patienter, der har taget VYTORIN 10/80 mg kronisk (fx i 12 måneder eller mere) uden tegn på muskel-toksicitet .Hvis en patient, der i øjeblikket tolererer 10/80 mg-dosen af VYTORIN, skal initieres på et interagerende lægemiddel, der er kontraindiceret eller er forbundet med en dosishætte til simvastatin, skal patienten skiftes til et alternativt statin-eller statinbaseret regime med mindre potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktion., Patienter bør informeres om den øgede risiko for myopati, herunderrhabdomyolyse og straks rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed. Hvissymptomer opstår, skal behandlingen straks seponeres .
I Undersøgelsen af Hjerte-og Renal Protection (SHARP)), 9270 patienter med kronisk nyresygdom, der var afsat til at modtage VYTORIN 10/20 mg dagligt (n=4650) eller placebo (n=4620). I en median opfølgningsperiode på 4.,9 år, og forekomsten af myopati (defineret som uforklarlige muskelsvaghed eller smerter med en serum kreatin kinase >10 gange øvre grænse af det normale ) var 0,2% for VYTORIN og 0,1% for placebo: forekomsten af rhabdomyolyse (defineret som myopati med CK > 40 gange ULN) var 0.09% for VYTORIN og 0,02% for placebo.
Der er rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse efter markedsføring af e .etimibe. De fleste patienter, der udviklede rhabdomyolyse, tog et statin inden initiering af e .etimibe., Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret ved e .etimibe monoterapi og ved tilsætning af e .etimibe til stoffer, der vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse, såsom fibrinsyrederivater. VYTORIN og et fenofibrat, hvis det tages samtidig, skal begge straks seponeres, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes.,
Alle patienter starter behandling med VYTORIN eller hvis dosis af VYTORIN øges shouldbe opmærksom på risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, og fortalte at rapportere straks anyunexplained muskelsmerter, ømhed eller svaghed, især hvis de ledsages af utilpashed eller feveror hvis muscle tegn og symptomer vedvarer efter ophørende VYTORIN. VYTORINBEHANDLING bør væredisfortsat straks, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes. I de fleste tilfælde forsvandt muskelsymptomer og CK-stigninger, når simvastatinbehandlingen straks blev afbrudt., Periodiske CK-bestemmelser kan overvejes hos patienter, der starter behandling med VYTORIN, eller hvis dosis øges, men der er ingen sikkerhed for, at en sådan overvågning vil forhindre myopati.
mange af de patienter, der har udviklet rhabdomyolyse på behandling med simvastatin, har haft komplicerede medicinske historier, inklusive nyreinsufficiens, normalt som en konsekvens af langvarig diabetes mellitus. Sådanne patienter, der tager VYTORIN, fortjener tættere overvågning.
VYTORINBEHANDLING skal seponeres, hvis der forekommer markant forhøjede CPK-niveauer, eller myopati diagnosticeres eller mistænkes., VYTORIN terapi bør også være midlertidigt tilbageholdt i nogen patienter oplever en akut eller alvorlig tilstand, som disponerer for udvikling af nyresvigt sekundær til rhabdomyolyse, fx, sepsis; hypotension, større kirurgiske indgreb, traumer, alvorlige metaboliske, hormonforstyrrende, eller elektrolyt forstyrrelser, eller ukontrolleret epilepsi.
lægemiddelinteraktioner
risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved forhøjede plasmaniveauer af simvastatin og simvastatinsyre. Simvastatin metaboliseres af cytokrom P450 isoform 3A4., Visse lægemidler, der hæmmer denne metaboliske vej, kan hæve plasmaniveauerne af simvastatin og kan øge risikoen for myopati. Disse omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazole, og voriconazol, den makrolid antibiotika erythromycin og clarithromycin, og ketolide antibiotikum, telithromycin, HIV-proteasehæmmere, boceprevir, telaprevir, den antidepressive nefazodone, cobicistat-holdige produkter, eller grapefrugt juice. Kombination af disse lægemidler med VYTORIN er kontraindiceret., Hvis kortvarig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere er uundgåelig, skal behandling med VYTORIN suspenderes i løbet af behandlingen .
den kombinerede anvendelse af VYTORIN med gemfibroilil, cyclosporin eller Dana .ol er kontraindiceret .
Der bør udvises forsigtighed ved ordinering af fenofibrater med VYTORIN, da disse midler kan forårsage myopati, når de gives alene, og risikoen øges, når de administreres sammen .,
Der er rapporteret tilfælde af myopati, inklusive rhabdomyolyse, med simvastatin administreret sammen med colchicin, og der skal udvises forsigtighed, når VYTORIN ordineres med colchicin .
fordelene ved den kombinerede brug af VYTORIN med følgende lægemidler bør nøje afvejes mod de potentielle risici af kombinationer: andre lipidsænkende lægemidler (fenofibrates eller, for patienter med HoFH, lomitapide), amiodaron, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipin, eller ranolazin .,
i Tilfælde af myopati, herunder rhabdomyolyse, er blevet observeret med simvastatin coadministered med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag niacin) af niacin-holdige produkter .
Der er rapporteret tilfælde af rhabdomyolyse med Vytorin administreret med daptomycin. Midlertidigt suspendere VYTORIN hos patienter, der tager daptomycin .
Ordineringsanbefalinger for interagerende midler er opsummeret i tabel 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM er kendetegnet ved: proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum kreatin-kinase, der fortsætter på trods af seponering af statin-behandling; positiv anti-HMG CoA reduktase-antistof; muskel biopsi viser nekrotiserende myopati, samt forbedring med immunsupprimerende stoffer. Yderligere neuromuskulær og serologisk test kan være nødvendig. Behandling med immunsuppressive midler kan være påkrævet. Overvej risiko for IMNM omhyggeligt inden påbegyndelse af et andet statin. Hvis terapi påbegyndes med et andet statin, skal du overvåge for tegn og symptomer på IMNM.,
Leverenzymer
I tre placebo-kontrolleret, 12-ugers forsøg, forekomsten af på hinanden følgende stigninger (≥3 X ULN) i serum-transaminaser var 1,7% af det samlede marked for patienter behandlet med VYTORIN og virkede til at være en dosis-relateret med en forekomst på 2,6% for patienter behandlet med VYTORIN 10/80. I kontrollerede lang sigt (48 uger) udvidelser, som omfattede både nyligt behandlet og tidligere behandlede patienter, forekomsten af på hinanden følgende stigninger (≥3 X ULN) i serum-transaminaser var 1,8% samlet og 3,6% for patienter behandlet med VYTORIN 10/80., Disse stigninger i transaminaser var generelt asymptomatiske, ikke forbundet med kolestase, og vendte tilbage til baseline efter seponering af behandlingen eller ved fortsat behandling.
hos SHARP blev 9270 patienter med kronisk nyresygdom tildelt til at modtage VYTORIN 10/20 mg dagligt (n=4650) eller placebo (n=4620). I løbet af en median follow-up periode på 4,9 år, forekomsten af på hinanden følgende niveauer af transaminaser (>3 X ULN) var 0,7% for VYTORIN og 0,6% for placebo.,
det anbefales, at leverfunktionstest udføres inden påbegyndelse af behandling med VYTORIN og derefter, når det er klinisk indiceret. Der har været sjældne postmarketingrapporter om fatal og ikke-fatal leversvigt hos patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med VYTORIN, skal du straks afbryde behandlingen. Hvis der ikke findes en alternativ ætiologi, skal du ikke genstarte VYTORIN. Bemærk, at ALT kan stamme fra muskler, derfor kan ALT stigende med CK indikere myopati .,
VYTORIN bør anvendes med forsigtighed til patienter, der indtager betydelige mængder alkohol og / eller har en tidligere leversygdom. Aktive leversygdomme eller uforklarlige vedvarende transaminaseforhøjelser er kontraindikationer for brugen af VYTORIN.
endokrin funktion
stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med HMG-CoA reduktasehæmmere, herunder simvastatin.
Patientrådgivningsoplysninger
rådgive patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation).,
patienter bør rådes til at overholde deres anbefalede kost for National Cholesterol Education Program (NCEP), et regelmæssigt træningsprogram og periodisk test af et fastende lipidpanel.
patienter bør informeres om stoffer, de ikke bør tage samtidig med VYTORIN . Patienter bør også rådes til at informere andre sundhedspersonale, der ordinerer en ny medicin eller øger dosis af en eksisterende medicin, som de tager VYTORIN.,
muskelsmerter
Alle patienter starter behandling med VYTORIN bør være opmærksom på risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, og fortalte at omgående indberette enhver uforklarlige muskelsmerter, – ømhed eller-svaghed, især hvis de ledsages af utilpashed eller feber, eller hvis disse muskler tegn eller symptomer vedvarer efter ophørende VYTORIN. Patienter, der bruger 10/80-mg dosis, skal informeres om, at risikoen formyopati, herunder rhabdomyolyse, øges ved brug af 10/80-mg dosis., Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, der forekommer ved brug af VYTORIN, øges, når der tages visse typer medicin eller indtager grapefrugtjuice. Patienter bør diskutere al medicin, både recept og i håndkøb, med deres sundhedspersonale.
leveren .ymer
det anbefales, at leverfunktionstest udføres inden initiering af VYTORIN og derefter, når det er klinisk indiceret., Alle patienter, der behandles med VYTORIN, bør rådes til straks at rapportere symptomer, der kan indikere leverskade, herunder træthed, anoreksi, ubehag i højre øvre del af maven, mørk urin eller gulsot.
graviditet
kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at anvende en effektiv metode til prævention for at forhindre graviditet, mens de bruger VYTORIN. Diskuter fremtidige graviditetsplaner med dine patienter, og diskuter hvornår du skal stoppe med at tage VYTORIN, hvis de forsøger at blive gravid., Patienter bør informeres om, at hvis de bliver gravide, skal de stoppe med at tage VYTORIN og ringe til deres sundhedspersonale.
amning
kvinder, der ammer, bør rådes til ikke at bruge VYTORIN. Patienter, der har en lipidlidelse og ammer, bør rådes til at diskutere mulighederne med deres sundhedspersonale.
Nonclinical Toksikologi
Carcinogenese, Mutagenese, Værdiforringelse Af Frugtbarhed
VYTORIN
Ingen dyr kræftfremkaldende eller fertilitet undersøgelser har været udført med kombination af ezetimibe og simvastatin., Kombinationen med ezetimibe med simvastatin ikke viser tegn på mutagenicitet in vitro i en mikrobiel mutagenicitet (Ames) test med Salmonella typhimurium og Escherichia coli med eller uden metabolisk aktivering. Ingen beviser for klastogenicitet blev observeret in vitro i en kromosomal afvigelse analysen i humant perifert blod lymfocytter med ezetimibe og simvastatin, med eller uden metabolisk aktivering. Der var ingen dokumentation for genotoksicitet i doser på op til 600 mg/kg med kombinationen med ezetimibe og simvastatin (1:1) i in vivo-mus micronucleus test.,
Ezetimibe
En 104-uge kosten carcinogenicitet undersøgelse med ezetimibe blev udført på rotter, selv ved doser på op til 1500 mg/kg/dag (hanner) og 500 mg/kg/dag (kvinder) (~20 gange den menneskelige eksponering på 10 mg dagligt baseret på AUC0-24t for alt ezetimibe). En 104-uge kosten carcinogenicitet undersøgelse med ezetimibe blev også gennemført på mus ved doser på op til 500 mg/kg/dag (>150 gange den menneskelige eksponering på 10 mg dagligt baseret på AUC0-24t for alt ezetimibe). Der var ingen statistisk signifikante stigninger i tumorforekomsten hos lægemiddelbehandlede rotter eller mus.,
der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet in vitro i en mikrobiel mutagenicitetstest (Ames) med Salmonella typhimurium og Escherichia coli med eller uden metabolisk aktivering. Ingen tegn på clastogenicitet blev observeret in vitro i en kromosomal aberrationstest i humane perifere blodlymfocytter med eller uden metabolisk aktivering. Derudover var der ingen tegn på genotoksicitet i In vivo-musens mikronukleustest.,
I mundtlige (sondeernæring) fertilitet undersøgelser af ezetimibe udført på rotter, der var ingen tegn på reproduktionstoksicitet ved doser op til 1.000 mg/kg/dag i mandlige eller kvindelige rotter (~7 gange den menneskelige eksponering på 10 mg dagligt baseret på AUC0-24t for alt ezetimibe).,
Simvastatin
I en 72-uge carcinogenicitet undersøgelse, mus blev administreret daglige doser af simvastatin, 25, 100 og 400 mg/kg kropsvægt, hvilket resulterede i den gennemsnitlige plasma-stof-niveau omkring 1, 4, og 8 gange højere end den gennemsnitlige menneskelige plasma-stof-niveau, henholdsvis, (som total hæmmende aktivitet baseret på AUC) efter en 80 mg oral dosis. Levercarcinomer blev signifikant øget hos hunner med høj dosis og mænd med mellem-og højdosis med en maksimal forekomst på 90% hos mænd. Forekomsten af adenomer i leveren blev signifikant øget hos kvinder i midten og højdosis., Lægemiddelbehandling øgede også signifikant forekomsten af lungeadenomer hos mellem-og højdosis mænd og kvinder. Adenomer af den Harderiske kirtel (en kirtel i øjet af gnavere) var signifikant højere i mus med høj dosis end i kontroller. Der blev ikke observeret tegn på en tumorigenisk effekt ved 25 mg/kg / dag.
i et separat 92-ugers carcinogenstudie hos mus i doser op til 25 mg/kg/dag blev der ikke observeret tegn på en tumorigenisk effekt (gennemsnitlige plasmamedikamentniveauer var 1 gange højere end mennesker, der fik 80 mg simvastatin målt ved AUC).,
I et to-årigt studie i rotter på 25 mg/kg/dag, der var en statistisk signifikant stigning i forekomsten af skjoldbruskkirtlen follikulært adenomer i hunrotter, der blev eksponeret til cirka 11 gange højere niveauer af simvastatin end i mennesker får 80 mg simvastatin (som målt ved AUC).
et andet toårigt karcinogenstudie hos rotter med doser på 50 og 100 mg/kg/dag frembragte hepatocellulære adenomer og carcinomer (hos hunrotter i begge doser og hos mænd ved 100 mg/kg / dag)., Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev øget hos mænd og kvinder ved begge doser; follikelcellecarcinomer i skjoldbruskkirtlen blev øget hos kvinder ved 100 mg/kg / dag. Den øgede forekomst af skjoldbruskkirtel-neoplasmer ser ud til at være i overensstemmelse med fund fra andre statiner. 7 og 15 gange (mænd) og 22 og 25 gange (kvinder) Den gennemsnitlige humane plasma-lægemiddeleksponering efter en 80 mg daglig dosis.,
der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet i en mikrobiel mutagenicitetstest (Ames) med eller uden metabolisk aktivering af rotter eller mus i leveren. Hertil kommer, at ingen beviser for skader på det genetiske materiale, der blev bemærket i en in vitro-alkaline eluering analysen ved hjælp af rotte leverceller, en V-79 mammale celle frem mutation undersøgelse, en in vitro af kromosomaberrationer undersøgelse i CHO celler, eller en in vivo-kromosom aberrationer-analysen i mus knoglemarv.,
Der var nedsat fertilitet i mandlige rotter behandlet med simvastatin, for 34 uger på 25 mg/kg kropsvægt (4 gange den maksimale eksponering niveau, baseret på AUC, i patienter, der fik 80 mg/dag); men denne virkning er ikke observeret i en efterfølgende frugtbarhed undersøgelse, hvor der simvastatin blev administreret på samme dosisniveau, at mandlige rotter for 11 uger (den hele cyklus af spermatogenese, herunder epididymal modning). Der blev ikke observeret mikroskopiske ændringer i testiklerne hos rotter fra nogen af undersøgelserne., På 180 mg/kg/dag (som producerer eksponeringsniveauer 22 gange højere end dem, mennesker tager 80 mg/dag baseret på et areal, mg/m2), seminiferous tubuli degeneration (nekrose og tab af spermatogenic epitel) blev observeret. Hos hunde var der lægemiddelrelateret testikelatrofi, nedsat spermatogenese, spermatocytisk degeneration og gigantisk celledannelse ved 10 mg/kg/dag (cirka 2 gange den humane eksponering, baseret på AUC, ved 80 mg / dag). Den kliniske betydning af disse fund er uklar.
anvendelse i specifikke populationer
graviditet
graviditet Kategori..,
VYTORIN
VYTORIN er kontraindiceret hos kvinder, der er eller kan blive gravide. Lipidsænkende medikamenter giver ingen fordel under graviditeten, fordi kolesterol-og kolesterolderivater er nødvendige for normal fosterudvikling. Aterosklerose er en kronisk proces, og seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditet bør have ringe indflydelse på langsigtede resultater af primær hypercholesterolemibehandling., Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af brug af VYTORIN under graviditet; der er dog sjældne rapporter om medfødte anomalier hos spædbørn udsat for statiner i utero. Reproduktionsundersøgelser hos dyr af simvastatin på rotter og kaniner viste ingen tegn på teratogenicitet. Serumcholesterol og triglycerider øges under normal graviditet, og kolesterol-eller kolesterolderivater er afgørende for fostrets udvikling., Fordi statiner, såsom simvastatin, nedsætter kolesterolsyntesen og muligvis syntesen af andre biologisk aktive stoffer afledt af kolesterol, kan VYTORIN forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde. Hvis VYTORIN anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens du tager dette lægemiddel, skal patienten informeres om den potentielle fare for fosteret.
kvinder i den fødedygtige alder, der har behov for VYTORINBEHANDLING for en lipidlidelse, bør rådes til at anvende effektiv prævention., For kvinder, der forsøger at blive gravid, bør seponering af VYTORIN overvejes. Hvis graviditet opstår, skal VYTORIN straks seponeres.
Ezetimibe
I mundtlige (sondeernæring) embryo-fosterets udvikling undersøgelser af ezetimibe udført på rotter og kaniner under organogenesis, der var ingen tegn på embryolethal effekter ved doser testet (250, 500, 1000 mg/kg/dag)., I rotter, øget forekomst af fælles fosterets skelet resultater (ekstra par af thorax ribben, unossified cervikal vertebral centra, forkortet ribben) blev observeret ved 1000 mg/kg/dag (~10 gange den menneskelige eksponering på 10 mg dagligt baseret på AUC0-24t for alt ezetimibe). I kaniner, der er behandlet med ezetimibe, en øget forekomst af ekstra thorax ribben blev observeret ved 1000 mg/kg/dag (150 gange den menneskelige eksponering på 10 mg dagligt baseret på AUC0-24t for alt ezetimibe). Etimetimibe krydsede placenta, når gravide rotter og kaniner fik flere orale doser.,
Flere-dosis undersøgelser af ezetimibe coadministered med statiner i rotter og kaniner under organogenesis resultere i højere ezetimibe og statin engagementer. Reproduktive fund forekommer ved lavere doser ved samtidig administrationsterapi sammenlignet med monoterapi.
Simvastatin
Simvastatin var ikke teratogent hos rotter eller kaniner ved doser (henholdsvis 25, 10 mg/kg/dag), hvilket resulterede i 3 gange den humane eksponering baseret på mg / m2 Overfladeareal. I undersøgelser med et andet strukturelt relateret statin blev der imidlertid observeret skeletmisdannelser hos rotter og mus.,
Der er sjældne rapporter om medfødte anomalier efter intrauterin eksponering for statiner. 100 prospektivt fulgte graviditeter hos kvinder udsat for simvastatin eller et andet strukturelt relateret statin, oversteg forekomsten af medfødte anomalier, spontane aborter og fosterdødsfald/dødfødsler ikke, hvad der ville forventes i den generelle befolkning. Antallet af tilfælde er kun tilstrækkeligt til at udelukke en 3 til 4 gange stigning i medfødte anomalier over baggrundsforekomsten., I 89% af de prospektivt fulgte graviditeter blev lægemiddelbehandling indledt før graviditet og blev afbrudt på et tidspunkt i første trimester, da graviditeten blev identificeret.
ammende mødre
det vides ikke, om simvastatin udskilles i modermælk. Da en lille mængde af et andet lægemiddel i denne klasse udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn, bør kvinder, der tager simvastatin, ikke pleje deres spædbørn., Der bør træffes beslutning om at afbryde sygepleje eller afbryde lægemiddel under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen .
i rottestudier var eksponering for e .etimibe hos ammende hvalpe op til halvdelen af den, der blev observeret i maternel plasma. Det vides ikke, om e .etimibe eller simvastatin udskilles i human modermælk. Da en lille mængde af et andet lægemiddel i samme klasse som simvastatin udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn, bør kvinder, der ammer, ikke tage VYTORIN .,
Pediatric Brug
bivirkninger af ezetimibe coadministered med simvastatin (n=126) i forhold til simvastatin monoterapi (n=122) er blevet vurderet i unge drenge og piger med heterozygote familiær hyperkolesterolæmi (HeFH). I et multicenter -, dobbelt-blind kontrolleret studie efterfulgt af en open-label fase, 142 drenge og 106 postmenarchal piger, 10 til 17 år (gennemsnitsalderen er på 14,2 år, 43% kvinder, 82% Kaukasiere, 4% Asiatisk, 2% Sorte, 13% multiraciale) med HeFH blev randomiseret til at modtage enten ezetimibe coadministered med simvastatin eller simvastatin monoterapi., Inkludering i undersøgelsen krævede 1) et baseline LDL-C-niveau mellem 160 og 400 mg/dL og 2) en medicinsk historie og klinisk præsentation i overensstemmelse med HeFH. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-værdi var 225 mg/dL (interval: 161-351 mg/dL) i de ezetimibe coadministered med simvastatin gruppe i forhold til 219 mg/dL (interval: 149-336 mg/dL) i den simvastatin monoterapi-gruppen., De patienter, der har modtaget coadministered ezetimibe og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) eller simvastatin monoterapi (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 6 uger, coadministered ezetimibe og 40 mg simvastatin 40 mg simvastatin monoterapi til næste 27 uger, og open-label coadministered ezetimibe og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger derefter.
resultaterne af undersøgelsen i uge 6 er opsummeret i tabel 3. Resultaterne i uge 33 var i overensstemmelse med resultaterne i uge 6.,
Tabel 3: Gennemsnitlig Forskel i Procent i Uge 6 Mellem de Samlede Ezetimibe Coadministered med Simvastatin, Gruppe og thePooled Simvastatin Monoterapi Gruppe Unge Patienter med Heterozygote Familiær Hyperkolesterolæmi
Fra starten af forsøget til slutningen af Uge 33, discontinuations på grund af en bivirkning opstået i 7 (6%) patienter i de ezetimibe coadministered med simvastatin gruppe 2 (2%) patienter i den simvastatin monoterapi-gruppen.,
Under retssagen, hepatisk transaminase stigninger (to på hinanden følgende målinger for ALT-og/eller AST ≥3 X ULN) er sket i fire (3%) personer i den ezetimibe coadministered med simvastatin, gruppe og i to (2%) personer i den simvastatin monoterapi-gruppen. Forhøjelser af CPK (10 10 UL ULN) forekom hos to (2%) individer i e .etimibe, der blev administreret samtidig med simvastatingruppen, og hos nul individer i simvastatin-monoterapi-gruppen.,
i denne begrænsede kontrollerede undersøgelse var der ingen signifikant effekt på vækst eller seksuel modning hos de unge drenge eller piger eller på menstruationscyklens længde hos piger.
samtidig administration af e .etimibe og simvastatin i doser over 40 mg / dag er ikke undersøgt hos unge. VYTORIN er heller ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos premenarkale piger.
Ezetimibe
Baseret på samlede ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronid) der er ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne., Farmakokinetiske data i den pædiatriske population <10 år er ikke tilgængelige.
Simvastatin
simvastatins farmakokinetik er ikke undersøgt i den pædiatriske population.
geriatrisk brug
af de 10.189 patienter, der modtog VYTORIN i kliniske studier, var 3242 (32%) 65 og ældre (dette inkluderede 844 (8%), der var 75 og ældre)., Der blev ikke observeret generelle forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner, og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre individer kan ikke udelukkes. Da fremskreden alder (65 65 år) er en prædisponerende faktor for myopati, bør VYTORIN ordineres med forsigtighed hos ældre. da fremskreden alder (65 65 år) er en disponerende faktor for myopati, inklusive rhabdomyolyse, bør VYTORIN ordineres med forsigtighed hos ældre., I et klinisk forsøg med patienter behandlet med simvastatin 80 mg/dag havde patienter ≥65 år en øget risiko for myopati, inklusive rhabdomyolyse, sammenlignet med patienter <65 år.
nyreinsufficiens
I den SKARPE prøveversion af 9270 patienter med moderat til svær nyreinsufficiens (6247 ikke-dialyse patienter med median serum kreatinin-2,5 mg/dL og median anslået glomerular filtration rate-25.6 mL/min/1.,73 m2, og 3023 dialyse patienter), forekomsten af alvorlige bivirkninger, utilsigtede hændelser, der fører til afbrydelse af undersøgelse, behandling eller ugunstige begivenheder af særlig interesse (muskel bivirkninger, leveren enzymet abnormiteter, hændelse kræft) var ens for patienter, der nogensinde er tildelt til VYTORIN 10/20 mg (n=4650) eller placebo (n=4620) i løbet af en median follow-up på 4,9 år., Da nedsat nyrefunktion imidlertid er en risikofaktor for statinassocieret myopati, bør doser af VYTORIN, der overstiger 10/20 mg, anvendes med forsigtighed og nøje overvågning hos patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion.
nedsat leverfunktion
VYTORIN er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige persistente stigninger i levertransaminaser.
Kinesiske Patienter
I et klinisk forsøg, hvor patienter i høj risiko for hjerte-kar-sygdomme blev behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3.,9 år), forekomsten af myopati var ca 0,05% for ikke-Kinesiske patienter (n=7367) sammenlignet med 0.24% for Kinesiske patienter (n=5468). Forekomsten af myopati for Kinesiske patienter på simvastatin 40 mg/dag eller ezetimibe og simvastatin 10/40 mg/dag coadministered med udvidede-release niacin 2 g/dag var 1.24%.
kinesiske patienter kan have højere risiko for myopati, Overvåg patienterne passende. Samtidig administration af VYTORIN og lipidmodificerende doser (ni 1 g/dag niacin) af niacinholdige produkter anbefales ikke til kinesiske patienter .