KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Palivizumab er et rekombinant humaniseret monoclonalantibody med anti-RSV aktivitet .,
Farmakokinetik
I børn mindre end eller lig med 24 måneder agewithout medfødt hjertesygdom (CHD), den gennemsnitlige halveringstid af palivizumab was20 dage og månedlige intramuskulære doser af 15 mg / kg opnået mean ± SD 30 dage trug serum stof koncentrationer af 37 ± 21 mikrogram per mL efter firstinjection, 57 ± 41 mcg per mL efter den anden injektion, 68 ± 51 mcg per mLafter den tredje injektion, og 72 ± 50 mcg per mL efter den fjerde injektion.De laveste koncentrationer efter den første og fjerde Synagisdosis var ens hos børn med CHD og hos ikke-hjertepatienter., Hos børn, der fik Synagis for anden sæson, var de gennemsnitlige SD SD-serumkoncentrationer efter de første og fjerde injektioner henholdsvis 61 17 17 mcg pr.mL og 86. 31 mcg pr. mL.
I 139 børn mindre end eller lig med 24 måneder agewith hæmodynamisk betydende CHD, der har modtaget Synagis og underwentcardio-lunge-bypass for åben hjerte kirurgi, mean ± SD serum palivizumabconcentration var 98 ± 52 mikrogram per mL før bypass og faldet til 41 ± 33 mcgper mL efter bypass, en reduktion på 58% .Den kliniske betydning af denne reduktion er ukendt.,
Der blev ikke udført specifikke undersøgelser for at evaluerevirkningerne af demografiske parametre for systemisk eksponering af palivi .umab. Men noeffects af køn, alder, kropsvægt, eller race på palivizumab serum troughconcentrations blev observeret i en klinisk undersøgelse med 639 børn med KORONAR hjertesygdom(mindre end eller lig med 24 måneders alder) modtager fem månedlige intramuscularinjections af 15 mg per kg af Synagis., Den farmakokinetik og sikkerhed ofSynagis flydende opløsning, og Synagis frysetørret formulering, der administreres viaintramuscular injektion på 15 mg / kg blev undersøgt i et cross-over forsøg of153 spædbørn, mindre end eller lig med 6 måneders alderen med en historie ofprematurity. Resultaterne af dette forsøg viste, at karret serumconcentrations af palivizumab var sammenlignelige mellem den flydende løsning ogkommissionens frysetørret formulering, som var den formulering, der anvendes i clinicalstudies.,
En befolkning farmakokinetiske analyse var performedacross 22 undersøgelser i 1800 patienter (1684 pædiatriske og 116 voksne patienter) tocharacterize palivizumab farmakokinetik og inter-individet inserum koncentrationer. Palivi .umabs farmakokinetik blev beskrevet ved lineær ATO-rums model med en eliminationshalveringstid på 24, 5 dage hos pædiatriske patienter. Afslutning af palivizumab i en typisk pædiatrisk patient(krop, vægt 4,5 kg) mindre end eller lig med 24 måneders alderen, uden CHD wasestimated at være 11 mL pr dag med en biotilgængelighed på 70% followingintramuscular administration., Den inter-patient variabilitet i lægemiddel clearancevar 48,7% (CV%). Kovariatanalyse identificerede ikke nogen faktorer, der kunnedetegner sig for variabiliteten mellem patienterne for at forudsige serumkoncentrationer a priori hos en individuel patient.
Mikrobiologi
virkningsmekanisme
Palivizumab, et rekombinant humaniseret monoklonalt antibodywhich giver en passiv immunitet mod RSV, virker ved at binde den RSV envelopefusion protein (RSV F) på overfladen af virus og blokerer en kritisk stepin membranen fusionsprocessen., Palivi .umab forhindrer også celle-til-celle fusion af RSV-inficerede celler.
Antiviral Aktivitet
antiviral aktivitet af palivizumab blev vurderet i amicroneutralization-analysen, som i stigende koncentrationer af antistof wereincubated med RSV inden tilsætning af humane epitelceller HEp 2. Efterinkubation i 4-5 dage blev RSV-antigen målt i en ELISA-analyse. Denneutraliseringstiter (50% effektiv koncentration ) udtrykkes som denantistofkoncentration, der kræves for at reducere påvisning af RSV-antigen med 50% sammenlignet med ubehandlede virusinficerede celler., Palivizumab udstillet median EC50values på 0,65 mcg per mL (mean 0.75 ± 0.53 mcg per mL; n=69, udvalg 0.07-2.89 mcg per mL) og 0.28 mcg per mL (mean 0.35 ± 0.23 mcg per mL; n=35, range0.03-0.88 mcg per mL) mod kliniske RSV RSV A og B isolater, hhv.De fleste af kliniske RSV isolater testet (n=96) blev indsamlet fromsubjects på tværs af Usa (CA, CO -, CT -, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),mens resten kommer fra Japan (n=1), Australien (n=5) og Israel (n=2). Disse isolater kodede de mest almindelige RSV f-sekvenspolymorfismer, der findes blandtkliniske isolater over hele verden., Palivizumab serum koncentrationer af større thanor svarende til 40 mikrogram per mL har vist sig at reducere pulmonal RSV replicationin bomuld rat model for RSV-infektion af 100-fold.
resistens
palivi .umab binder et stærkt konserveret område påekstracellulært domæne af moden RSV f, benævnt antigent sted II eller siteA, som omfatter aminosyrer 262 til 275. Alle RSV-mutanter, der udviser resistens over for palivi .umab, har vist sig at indeholde aminosyreændringer i dette område på f-proteinet.,
F protein sekvens variationer inden for antigene site A: aminosyre substitution i antigene stedet valgte enten i cellekultur, i dyremodeller, eller på mennesker, der resulterede i palivizumab modstand var N262D, N268I, K272E/M/N/K/T, og S275F/L. RSV varianter udtrykker K272N substitution i F-protein viste en 5164 ± 1731-fold reduktion i modtagelighed (dvs, fold stigning i EC50-værdi) sammenlignet med vildtype-RSV, mens de varianter der indeholder N262D, S275F/L, eller K272E/M/Q/T udskiftninger viste større end 25.000-fold reduktion i modtagelighed for palivizumab. N268i-substitutionen gav delvis resistens over for palivi .umab; foldændringer i følsomhed blev imidlertid ikke kvantificeret for denne mutant. Undersøgelser udført for at undersøge mekanismen for virusudflugt fra palivi .umab viste en sammenhæng mellem antistofbinding og virusneutralisering., RSV med udskiftninger i antigene stedet En, der var resistente over for neutralisering af palivizumab ikke binde sig til palivizumab.
mindst en af de palivizumab modstand-forbundet udskiftninger, N262D, K272E/Q, eller S275F/L blev identificeret i 8 af 126 kliniske RSV (59 RSV A og 67 RSV B) isolater fra fag, der ikke immunoprophylaxis, hvilket resulterer i en samlet modstand-forbundet mutationsfrekvens på 6,3%., En gennemgang af kliniske fund afslørede ingen sammenhæng mellem antigene a-sekvens-ændringer og sværhedsgraden af RSV-sygdommen hos børn, der får palivi .umab-immunoprofylakse, som udvikler RSV-nedre luftvejssygdom.
Analyse af 254 kliniske RSV-isolater (145 RSV A og 109RSV B), der er indsamlet fra immunoprophylaxis naÃve emner afsløret palivizumabresistance-forbundet udskiftninger i 2 (1 med N262D og 1 med S275F),hvilket resulterer i en modstand, der er forbundet mutation hyppigheden af 0.79%.,
F protein sekvens variationer uden for antigene site A:I tillæg til den sekvens variationer i antigene stedet Et kendt til conferpalivizumab modstand, F protein udskiftninger T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A i RSV A og T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I i RSV Bwere identificeret i vira, der er isoleret fra fejl af immunoprophylaxis. Disse substitutioner blev ikke identificeret i RSV f – sekvenser afledt af 254 clinicalisolater fra immunoprofylakse-naveve forsøgspersoner og betragtes således som behandlingsassocierede og ikke-polymorfe., Rekombinant RSV B-kodning S285Gsubstitution udstillet palivizumab følsomhed (EC50-værdi = 0.39 ± 0.02 mcgper mL) svarende til rekombinant wild-type RSV B (EC50-værdi = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivizumab modtagelighed af RSV-kodning fælles Fprotein sekvens polymorfier lokaliseret proksimalt for antigene stedet En wasevaluated. Rekombinant RSV EN kodning N276S (EC50-værdi = 0.72 ± 0.07 mcg permL), og rekombinant RSV B med S276N (EC50-værdi = 0.42 ± 0.04 mcg per mL),udstillet følsomheder, der er sammenlignelige med de tilsvarende rekombinant wild-typeRSV EN (EC50-værdi = 0.63 ± 0.,22 mikrogram per mL) og RSV B (EC50-værdi = 0.23 ± 0.07 mcg per mL). Ligeledes RSV B kliniske isolater, der indeholder polymorphicvariation V278A var mindst lige så følsomme over for neutralisering af palivizumab (EC50range 0.08-0.45 mcg per mL) som laboratorium stammer af wild-type RSV B (EC50-værdi= 0.54 ± 0.08 mcg per mL). Der er ikke påvist nogen kendte polymorfe eller ikke-polymorfe sekvensvariationer uden for det antigene sted A på RSV F, at render RSV er resistent over for neutralisering med palivi .umab.,
Indblanding Af RSV Diagnostiske Analyser Af Palivizumab
Interferens med immunologically-baseret RSV diagnosticassays af palivizumab er blevet observeret i laboratorieforsøg. Rapidchromatographic/enzym-immunoassays (CIA/EIA), immunofluorescens-analyser (IFA),og direkte immunfluorescens analyser (DFA) ved hjælp af monoklonale antibodiestargeting RSV F protein kan være hæmmet. Der bør derfor udvises forsigtighed vedfortolkning af negative immunologiske analyseresultater, når kliniske observationer er i overensstemmelse med RSV-infektion., En omvendt transkriptase-polymerase chainreaction (RT-PCR) analyse, som ikke hæmmes af palivizumab, kan proveuseful for laboratorium bekræftelse af RSV-infektion .
kliniske studier
sikkerheden og effekten af Synagis blev vurderet i toorandomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med profylakse mod Rsvinfektion hos børn med høj risiko for en RSV-relateret indlæggelse., Forsøg 1was gennemført i løbet af en enkelt RSV sæsonen og studerede i alt 1502 childrenless end eller lig med 24 måneders alderen med BPD eller spædbørn med for tidlig fødsel(mindre end eller lig med 35 uger fra befrugtningen), der var mindre end eller lig med 6måneder af alder ved undersøgelsen indlæg. Forsøg 2 blev gennemført over fire på hinanden følgende årstider blandt i alt 1287 børn under eller lig med 24 måneders aldermed hæmodynamisk signifikant medfødt hjertesygdom., I begge forsøgdeltagerne modtog 15 mg pr. kg Synagis eller en tilsvarende mængde intramuskulær injektion af placebovia månedligt for fem injektioner og blev fulgt i 150 dage fra randomisering. I forsøg 1 afsluttede 99% af alle forsøgspersoner undersøgelsen og 93% afsluttede alle fem injektioner. I forsøg 2 afsluttede 96% af alle forsøgspersoner undersøgelsen, og 92% afsluttede alle fem injektioner. Forekomsten af Rsvhospitalisering er vist i tabel 1. Resultaterne blev vist at være statistisk signifikant ved hjælp af Fishers nøjagtige test.,
tabel 1: forekomst af RSV-indlæggelse efter Behandlinggruppe
de kliniske studier antyder ikke, at RSV-infektion var mindre alvorlig blandt børn indlagt med Rsvinfektion, der fik Synagis til RSV-profylakse sammenlignet med dem, der modtog placebo.