gigt er en mononatrium urat krystal deposition sygdom. Dannelse af krystallerne kræver høje serum urinsyre niveauer; de lokale faktorer, der er ansvarlige for deres forkærlighed for leddene, er kun begyndt at blive forstået.1,2 Steady serum urat niveauer skyldes balancen mellem dets produktion og udskillelse; hyperurikæmi resulterer i øget dannelse eller vanskeligheder med (for det meste) renal udskillelse forekommer., Hos mennesker er urat det endelige nedbrydningsprodukt af purinnukleotider, bestanddele af cellulære energilagre, såsom ATP, og af DNA og RNA både internt eller i mindre grad indtaget.
Øget urat dannelse er årsagen til hyperuricaemia og gigt i nogle veldefinerede enzymatiske defekter, og også opstår som følge af en øget ødelæggelse af celler i visse cancerformer, polycythaemia vera eller nogle hæmolytisk anæmier., Patienter med øget produktion af urat er klassificeret som overproducers, og afsløring af en øget mængde af udskilles urat anses for at være en god metode til påvisning af de få patienter, hvis gigt resultater, enten fra enzymatiske defekter, som er delvis i voksen—eller en tumor, eller anden tilstand, med en hurtig cellefornyelsen.3
to tredjedele af urat udskillelse forekommer ved nyrerne, resten udskilles af tarmen. I anslået 85-90% tilfælde skyldes gigt dårlig renal bortskaffelse af urat., Gigtpatienter med normal eller lav udskillelse af urinsyre (underekskretorer) kan være kandidater til behandling med uricosuriske lægemidler med ringe risiko for urinberegninger. Måling af mængden af udskilt urat er også anbefalet til at identificere disse patienter.
måling af mængden af udskilt urinsyre er blevet anset for at have kliniske implikationer., Selv om hyperurikæmi ved de fleste lejligheder skyldes dårlig urat-clearance i ellers normale nyrer, synes beregningen at have ringe brug for patienthåndtering og har fået ringe opmærksomhed i de kliniske omgivelser. Men denne måling er ofte informativ og forklarer, hvorfor mange gigtpatienter udvikler deres sygdom.forståelse af nyrehåndtering af urat er blevet hæmmet af forskellene i transport blandt arter., Mennesker—sammen med højere primates4—adskiller sig fra andre pattedyr, fordi de ikke besidder uricase, hvilket yderligere forringer dårligt opløselig urinsyre i den opløselige allantoin, som er let bortskaffes, og også deres transport af urat på tværs af renale tubulære celler er en kompleks tovejs proces. Hos mennesker udskilles kun 5-10% af det filtrerede urat endelig, hvor den største del reabsorberes ved tubulerne,5 stort set ved den pro proximimale sammenstyrtede tubule., Tidligere undersøgelser havde antydet, at urat næsten fuldstændigt reabsorberes, og at urat, der udskilles af nyrerne, er resultatet af tubulær sekretion, men nyere data antyder, at sekretion spiller en lille rolle, og at udskilt urat stort set repræsenterer det filtrerede urat, der slipper for reabsorption.6
“Urat transport gennem rørformede celler afhænger fire proteiner: UAT, OAT1, OAT3, URAT1”
Urat er dårligt opløselig, og skal transporteres over cellemembraner., Vi har for nylig fået indsigt i de mekanismer, der af urat transport gennem rørformede celler med identifikation af de fire proteiner, der fungerer som urat transportører på dette niveau: UAT (urat transporter/kanal), to medlemmer af familien af organisk anion transportører (OAT1 og OAT3), der er relateret til den tubulære sekretion af urat, og den største protein er ansvarlig for tubulære reabsorption af urat (URAT1), der ligger på den apikale membran af den proksimale tubulære celler.7,8
kreatininclearance giver et tæt estimat af glomerulært filtrat og nærmer sig normalt 125 ml / min., 9 ml / min; den store forskel mellem begge frirum skyldes den meget store mængde af det filtrerede urat, som absorberes ved tubuli. Den fraktionelle udskillelse af urat er forholdet mellem urat og kreatininklaringer og rapporteres som en procentdel: den normale fraktionelle udskillelse af urat nærmer sig 7-12%, hvilket repræsenterer procentdelen af det filtrerede urat, der endelig udskilles., Fraktioneret udskillelse af urat kan simpelthen beregnet på samtidige spot-urin-og blodprøver (urin UA × serum Cr/serum UA × urin Cr),9 at undgå den besværlige 24 h urin kollektioner, der har en tendens til at være unøjagtige.10
fraktioneret udskillelse af urat hjælper os med at forstå de normale eller ændrede urat niveauer under en række omstændigheder., Dermed sænke serum-urat niveauer af kvinder, som i hvert fald delvis forklares ved, at de højere relativ udskillelse af urate11 og stigningen i urat niveauer fra præpubertale til puberteten piger, falder sammen med et fald på deres fraktioneret udskillelse af urat.,12 derimod lavere uricaemia som urica patienter til stede under urica angreb er på grund af en højere relativ udskillelse af urat,13 og den meget lave uricaemia, som kan ledsage gulsot, nogle solide hæmatologiske kræft, diabetes eller intrakranielle sygdomme, resultater fra en meget høj relativ udskillelse af urat, der fører til upassende uricosuria.,14
Problemer i nyre-urat udskillelse er også ansvarlig for hyperuricaemia og gigt, Disse er forbundet med en række almindelige situationer, såsom metabolisk syndrome15—der er korrigerbare ved at skifte til en lav kalorie diet16—essentiel hypertension,17 dekompenseret hjertesvigt,18 saturnske gigt—der er korrigerbare ved at føre chelation19—alkohol forbrug. Hyperurikæmi og gigt forekommer også som et resultat af indtagelse af forskellige lægemidler,såsom ciclosporin20 eller lavdosis aspirin, 21, og hvoraf diuretika er de mest ordinerede., En lav fraktioneret udskillelse af urat er også fundet hos patienter med høj 24 timers urinsyreudskillelse.9 at fastslå, hvordan nyrerne håndterer urat ved at beregne den fraktionerede udskillelse af urat eller urat-clearance, kan være til ringe nytte ved valg af et hypouricæmisk lægemiddel, men kan hjælpe os med at forstå årsagen til en patients hyperuricæmi.
hyperurikæmi er en bredt publiceret konsekvens af diuretisk behandling, således at det i de nuværende retningslinjer for behandling af hypertension betragtes som en kontraindikation for administration af diuretika at have gigt.,22,23 diuretika inducerer hyperurikæmi ved at øge urat-reabsorptionen, selvom den nøjagtige mekanisme ikke er blevet belyst. Det er blevet bemærket, at hyperuricaemia opstår, når diuretika producere en tilstrækkelig mængde salt og vand, tab resultere i volumen sammentrækning; dette stimulerer opløst stof reabsorptionen i de proksimale tubuli,24,25 og denne effekt er berigtiget ved administration af den tabte væske.,26
Forskellige diuretika er tilbøjelige til at have forskellige virkninger på renal håndtering af urat, men dette har ikke været kritisk konstateres, at patienterne får mere kraftfuld loop-diuretika har en højere risiko for at udvikle gigt end dem, der modtager de svagere thiazider.27 interessant nok har bumetanid vist sig at have uricosuriske egenskaber.,28
“Renal håndtering af urat, afhænger af typen af diuretikum anvendes”
I dette nummer af Annalerne, Janssens et al rapport, at der i deres urica patienter, der har modtaget diuretika deres gigt, der er relateret til den tilstand, for hvilken diuretika var ordineret, snarere end som følge af narkotika sig selv.29 disse data er ikke overraskende, for som allerede nævnt er diuretika generelt ordineret til situationer som hjertesvigt eller hypertension, som i sig selv er forbundet med dårlig clearance af urat.,17,18,30 deres papir er velkommen, fordi de fleste oplysninger om hyperurikæmi og gigt set efter introduktionen af diuretika til patienter, der allerede har disse prædisponerende tilstande, er hentet fra observationsdata og har fået lidt kritisk opmærksomhed.31 diuretika ordineres ofte til patienter med tilstande, der disponerer for dårlig bortskaffelse af urat., Deres indsats på urat bortskaffelse af nyrerne kan simpelthen være additiv, men det kan også resultere i ændring af renal bortskaffelse af urat af en anden størrelse, og i lyset af den hyppige brug af diuretika i alvorlige sygdomme, Dette er værd at konstatere.
Når vi lærer, i hvilket omfang hyperuricæmi forbundet med diuretika skyldes en direkte og specifik virkning af disse lægemidler på den rørformede væg, eller om de virker mere generelt ved at reducere de vaskulære volumener, vil dette uden tvivl øge vores forståelse af foreningen., For at forstå forskellige kliniske situationer forekommer det vigtigt at bestemme, hvordan nyrerne håndterer urat, enten ved at beregne den fraktionerede udskillelse af urat eller urat-clearance. I de tilfælde, hvor der er sammenfald af mere end én faktor, der er forbundet med en reduceret urat udskillelse, disse data—sammen med serum-urinsyre måling—kan give os mulighed for at måle, bedre den relative vægt af de forskellige faktorer, som for eksempel hypertension og et diuretikum, som er foreskrevet for dets kontrol., Disse data kan også hjælpe os i beslutninger relateret til behandling af individuelle patienter.