kemoterapi
vellykket behandling af OS kræver brug af systemisk kemoterapi. Tidlige resultater efter behandling med enten kirurgi eller strålebehandling gav 2-års samlet overlevelsesrate på 15% -20%. Næsten alle patienter har mikroskopiske metastaser på diagnosetidspunktet, hvilket fremgår af, at 80% -90% Udvikler metastatisk gentagelse, hvis de behandles med kirurgisk resektion og/eller strålebehandling., To forskellige undersøgelser viste endeligt behovet for adjuverende kemoterapi for at forbedre resultatet for patienter med lokaliseret ekstremitet OS. De mest aktive agenter, der inkluderer cisplatin, doxorubicin, og høj-dosis methotrexat, og forvaltningen af disse patienter, der indebærer brug af disse tre agenter sammen med kirurgisk resektion med tilstrækkelige margener. Den bedste metode til lokal kontrol involverer kirurgi med tilstrækkelige marginer, da denne tumor er relativt radioresistent., Men en nylig undersøgelse viser, at patienter med mikroskopisk positive marginer efter resektion eller dem, der er ude af stand til at gennemgå kirurgisk resektion kan drage fordel af brugen af høj-dosis strålebehandling, som det fremgår af en overlegen resultatet i denne serie for patienter, der får strålebehandling sammenlignet med patienter, der ikke har modtaget strålebehandling (P = 0.0033).tidlige, ikke-randomiserede forsøg antydede, at systemisk kemoterapi gav bedre resultater hos os-patienter sammenlignet med historisk kontrol.,
imidlertid var ikke alle efterforskere overbeviste om, at det bedre resultat skyldtes brugen af kemoterapi. På det tidspunkt var de fleste forsøg begrænset til patienter uden klinisk påviselige metastaser, og det overlegne resultat kunne have været resultatet af udvælgelsen af en kohorte af patienter med bedre resultater. Derudover kan det også forklares ved tidligere diagnose som følge af den rutinemæssige brug af CT til vurdering af lungemetastase eller forbedringer i kirurgiske teknikker., I begyndelsen af 1980 ‘ erne gennemførte efterforskere på Mayo Clinic det første randomiserede forsøg med adjuverende kemoterapi til OS. I denne undersøgelse, efter kirurgisk resektion, patienter blev tilfældigt tildelt enten observation eller kemoterapi gruppe. Der var ingen forskel i udfaldet mellem de to grupper, og den sygdomsfri overlevelse (DFS) var 40%, hvilket tyder på, at sygdommens naturlige historie havde ændret sig, og at dette tegnede sig for forskellen i resultater observeret i adjuverende kemoterapiforsøg., Denne særlige undersøgelse blev rejst betydelig kontrovers, da den antydede, at Historisk kontrol ikke var gyldig, og at randomiserede forsøg var vigtige. Andre efterforskere modstod imidlertid denne ID.kraftigt og argumenterede for, at Historisk kontrol var passende, og at det var uetisk at gennemføre et randomiseret forsøg, der omfattede observation efter operationen.to efterfølgende randomiserede undersøgelser afklarede denne kontrovers. Link Et al. udviklet en randomiseret undersøgelse af observation og adjuverende kemoterapi., Patienter behandlet med kirurgi alene havde en 2-årig tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) sandsynlighed på 17% mod 66% for dem, der fik adjuverende kemoterapi. Med længere opfølgning var den 6-årige RFS-sats for observationsgruppen 11%, mens den for dem, der fik adjuvansbehandling, forblev på 66%. En samlet overlevelsesfordel med adjuverende kemoterapi blev også tydelig i overensstemmelse med RFS-hastigheden. Eilber et al. rapporterede lignende resultater, hvilket endeligt viste, at adjuverende kemoterapi producerede højere DFS-satser for patienter med nonmetastatisk OS.
Rosen et al., introducerede begrebet kemoterapiadministration inden endelig operation. Denne tilgang gav mulighed for at udvikle en brugerdefineret endoprotese til redningsprocedurer i lemmerne og tilbød den teoretiske fordel ved tidlig behandling af mikrometastaser, samtidig med at den kirurgiske procedure blev lettere. Det gav også mulighed for at undersøge tumorens histologiske respons til præoperativ Terapi og vurdere dens effektivitet., En stærk sammenhæng mellem graden af nekrose (Huvos-klasse) og efterfølgende DFS blev observeret, hvilket er blevet bekræftet i en række efterfølgende kliniske forsøg. En teoretisk bekymring med denne tilgang er, at forsinkelsen i fjernelse af bulktumoren kan føre til fremkomsten af kemoterapiresistens. En prospektiv, børns onkologi gruppe forsøg viste imidlertid ingen forskel mellem behandling ved hjælp af øjeblikkelig endelig kirurgi og behandling med neoadjuvant kemoterapi efterfulgt af endelig kirurgi., I betragtning af fordelene ved at lette lemmer-bjærgningsprocedurer og vurdere kemoterapirespons er brugen af præoperativ kemoterapi blevet standardmetoden til behandling.
et fremskridt inden for teknologien til histopatologisk evaluering af tumornekrosefrekvensen har vist sig at være et pålideligt prognostisk værktøj. Huvos nekrose grading system anvendes i vid udstrækning til vurdering af kemoterapi i OS ., På grundlag af procentdelen af tumornekrose efter kemoterapi kan patienter klassificeres som en dårlig responder eller god responder, hvilket er en vigtig parameter til at forudsige langsigtet prognose. Karakterer i og II blev betragtet som en dårlig respons på kemoterapi, mens Karakterer III og IV blev betragtet som en god terapeutisk respons. Således er dette system nyttigt for læger at bestemme yderligere recept på patienten.,
Tabel 4
Huvos nekrose grading system
identifikation af den prognostiske værdi af den grad af nekrose efter kemoterapi førte til forslaget om, at kemoterapi ændres for patienter med mindre nekrose (for øjeblikket betegnes som enten standard eller dårlig respondenter, og trinløst defineret som <90% ved <98% tumor nekrose eller persistens af mere end sjældent levedygtige tumor celler eller klumper) i et forsøg på at øge sandsynligheden for DFS., Efterforskere ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ved hjælp af T-10-protokollen, rapporterede et forbedret resultat for patienter med dårlig histologisk respons efter en ændring i postoperativ terapi. Længere opfølgning af denne patientpopulation viste imidlertid ingen fordel for behandlingsintensivering. Talrige andre efterforskere har foretaget undersøgelser ved hjælp af en lignende strategi, der leverer en række intensiverede regimer til patienter med standardresponser i et forsøg på at forbedre deres resultater., Størstedelen af disse undersøgelser har imidlertid ikke været i stand til at reproducere de indledende resultater rapporteret af Rosen et al. Intensivering af terapi under præoperativ behandling for at øge antallet af patienter med gode responser (gunstige responders) ændrede heller ikke de langsigtede resultater af disse patienter, og når præoperativ behandling forlænges, mister histologisk respons sin prognostiske værdi. De specifikke roller af forskellige kemoterapeutiske midler i behandlingen af OS har været genstand for mange undersøgelser., For eksempel forbliver rollen som højdosis methotre .at kontroversiel, med nogle få randomiserede undersøgelser, der rapporterer, at det ikke er en vigtig komponent i terapi, mens andre rapporterede, at det var. Desværre blev den europæiske undersøgelse kompromitteret af studiedesignet, og det samlede resultat var markant ringere end andre moderne studier., Men på trods af disse faldgruber, standard kemoterapi for den Europæiske Osteosarkom tværpolitiske gruppe (EOI) er fortsat med at være to-narkotika kombination af cisplatin og doxorubicin, da der ikke var nogen overlevelse fordel, at anvendelse af mere komplekse behandlingsregimer, der er observeret i deres undersøgelser. Selvom brugen af bleomycin, cyclophosphamid og actinomycin-D var almindelig i OS, har efterfølgende undersøgelser vist, at kombinationen er ineffektiv, og disse lægemidler er ikke længere inkluderet i behandlingen af OS.,
intraarteriel administration af kemoterapi giver den teoretiske fordel ved at maksimere lægemiddelafgivelse til tumorvaskulaturen, og farmakokinetiske undersøgelser viser høje lokale lægemiddelkoncentrationer med dramatiske kliniske responser. Selvom teoretisk tiltalende, og effektiv til at fremkalde reaktioner, brugen af denne tilgang i forbindelse med multiagent kemoterapi ser ikke ud til at give en betydelig fordel i forhold til systemisk kemoterapi.,
Ifosfamide har for relativt nylig, vist sig at have aktivitet i OS, og når de indgår, enten alene eller i kombination med etoposid i behandling af patienter med metastatisk sygdom, resultaterne ser lovende ud. Den sidste nationale nordamerikanske randomiseret undersøgelse (INT-0133) var designet til at tage, om tilsætning af ifosfamide og muramyl tripeptid phosphatidylethanolamin (MTP-PE) til de tre andre midler, som anvendes i den almindelige behandling af OS (doxorubicin, cisplatin og høj-dosis methotrexat) vil kunne forbedre DFS., MTP, en komponent i bacillus Calmette-Guerin-cellevæggen, konjugeres til PE og indkapsles i Liposomer for at forbedre leveringen til reticuloendothelialsystemet. Begrundelsen for brugen af denne immunadjuvans var de opmuntrende resultater opnået i et prospektivt randomiseret forsøg med denne forbindelse i hjørnetænder såvel som dets tilsyneladende effektivitet hos recidiverede patienter. De foreløbige resultater af int-0133-forsøget viste ikke en overlevelsesfordel for patienter behandlet med hverken ifosfamid eller MTP-PE alene., Der syntes imidlertid at være en interaktion mellem ifosfamid og MTP-PE, og yderligere undersøgelser, der forsøger at udnytte denne interaktion, er i gang.parallelt med den nordamerikanske udvikling i OS gennemførte EOI en række undersøgelser baseret på seks cykler af to-lægemiddelregimen af cisplatin og Do .orubicin. Den tysk-østrigsk-Sch .ei .iske Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) udførte også en række undersøgelser, der omfattede multiagent kemoterapi og kirurgisk resektion., De bedste resultater for denne gruppe skyldtes brugen af methotre .at, cisplatin, do .orubicin og ifosfamid med en 10-årig overlevelsesrate på 71%. Den skandinaviske Sarkomgruppe (SSG) har også udført forskellige ikke-randomiserede neoadjuvante kemoterapiforsøg til høj kvalitet OS. Deres andet OS retssag, ved hjælp af en tre-narkotika kombination af høj-dosis methotrexat, doxorubicin, og cisplatin i front og udskiftning med ifosfamide og etoposid for dårlig respondenter, resulterede i en 5-års samlede overlevelse sats på 74%., Selvom ifosfamid / etoposid-kombinationen ikke kunne forbedre resultatet, erstattede dette lægemiddelpar standardmidlerne postoperativt, hvilket gjorde det vanskeligt at afgøre, om tilsætningen af denne kombination forbedrede resultatet.,
event-fri overlevelse for patienter, der behandles af USS efterforskerne var overlegen, når ifosfamide blev indarbejdet i de standard tre-stof regime, og en tidligere nonrandomized italiensk forsøg rapporterede, at ud af ifosfamide og etoposid til standard kemoterapi til patienter med dårlig histologiske svar resulterede i et udfald for de patienter, der svarer til, hvad der er rapporteret for patienter med god histologiske svar.,
selvom int-0133-forsøget konkluderede, at tilsætningen af ifosfamid ikke forbedrede resultatet, blev dette lægemiddel administreret i en lavere dosis end den, der blev administreret til patienter med metastatisk OS, og undersøgelser hos disse patienter antydede tilstedeværelsen af en dosisafhængig effekt. Samlet set antyder disse fund, at kombinationen af ifosfamid og etoposid har betydelig aktivitet og kan forbedre resultatet for patienter med dårlig histologisk respons., Selvom nogle få undersøgelser har vurderet rollen som ændring af postoperativ terapi hos dårlige histologiske respondenter, er rollen af højdosis ifosfamid og etoposid i denne indstilling ikke undersøgt i et stort kontrolleret forsøg. Den nordamerikanske Children ‘ s Oncology Group (COG) har for nylig gennemført en række tre pilotundersøgelser, der bruger en rygrad af cisplatin, do .orubicin og højdosis methotre .at. Formålet med disse piloter var at udvikle et kemoterapiregime, der efterfølgende kunne testes i en randomiseret undersøgelse. Piloterne evaluerede tre forskellige strategier., Pilot 1 var baseret på den forudsætning, at do .orubicin er en væsentlig komponent i os-Terapi, og dets anvendelse er blevet begrænset af potentialet for kardiotoksicitet. Denne komplikation ser ud til at være i det mindste delvist forbedret med de .ra .o .an. Derfor vurderede pilot 1 muligheden for at øge do .orubicindoseintensiteten ved at administrere de .ra .o .an. Pilot 2 vurderet mulighederne for at kombinere standard-dosis ifosfamide med dosis-intensiv doxorubicin med dexrazoxan og pilot 3 evalueret mulighederne for at øge dosis intensiteten af ifosfamide og etoposid.,
det ser ud til, at vi har nået grænsen for overlevelse af os-patienter, der kan opnås med aktuelt tilgængelig kemoterapi. Da yderligere forbedringer i resultatet vil afhænge af forbedringer af terapi, hvis virkning kun kan vurderes i store patientgrupper, fire store forskningsgrupper i OS, COG, COSS, EOI, og SSG, er enige om at forsøge at gennemføre en randomiseret undersøgelse mellem grupper. Kraften i et sådant samarbejde ligger i evnen til at gennemføre store forsøg med hurtig periodisering, hvilket gør det muligt hurtigt og effektivt at undersøge nye agenter., I erkendelse af de vanskeligheder, der står over for etableringen af et sådant samarbejde og erkender, at der ikke er nogen tilgængelige nye agenter, har gruppen aftalt en relativt simpel randomiseret undersøgelse for at afgøre, om ifosfamid og etoposid forbedrer resultatet for patienter med dårlige histologiske responser.
patienter med god histologisk respons har en 3-årig begivenhedsfri overlevelsesrate på 75%, og brugen af ifosfamid og etoposid resulterer i en øget risiko for sene følger., Hos disse patienter foreslår gruppen i en randomiseret sammenligning at bestemme, om interferon-α forbedrer begivenhedsfri overlevelse. Begrundelsen for at anvende interferon-α er at opretholde remission hos en betydelig del af patienterne, som tidligere har haft gode reaktioner på kemoterapi. In vitro-virkningerne af interferon-α på os-celler blev påvist for mere end 20 år siden, og observationer siden har konsekvent understøttet dens væksthæmmende virkning på OS både i cellelinjer og i dyremodeller., Selvom interferon-α ikke er blevet bredt testet i kliniske forsøg i OS, er dets rolle som vedligeholdelse i andre tumorer blevet grundigt undersøgt. De fleste oplysninger om patienter med OS kommer fra en skandinavisk serie, hvor 64 patienter fik interferon-α som en enkelt adjuvans til kirurgi, og 69% forblev i fuldstændig remission. Et pegyleret præparat af interferon-α Med en forlænget halveringstid giver fordelene ved mindre hyppig indgivelse og forbedret dosisafgivelse., Tolerabiliteten af dette præparat er nu blevet påvist, og der er yderligere omfattende data om tolerabiliteten af interferon-α hos børn behandlet for kronisk hepatitis.
selvom adjuverende kemoterapi er effektiv i indstillingen af lokaliseret OS, er resultatet for patienter med klinisk påviselige metastaser ved diagnose fortsat suboptimalt. Standard behandling af disse patienter følger de samme principper, som forvaltningen af de patienter, der præsenterer med lokaliseret sygdom, og med denne tilgang; en lille undergruppe af patienter opnår langvarig DFS., Behandlingen af patienter, der udvikler tilbagevendende OS, afhænger af den indledende behandling, tid til gentagelse og stedet og antallet af tilbagevendende tumorer. Med aggressiv behandling overlevede så mange som 40% af patienterne, der udvikler lungemetastaser, mere end 5 år efter tilbagefald. Patienter, der tilbagefald efter brug af moderne behandlingsmetoder, herunder kemoterapi og kirurgi, har en signifikant lavere sandsynlighed for overlevelse.