når den er aktiveret, flytter osteoklaster til områder af mikrofraktur i knoglen ved kemota .is. Osteoklaster ligger i små hulrum kaldet Ho .ship ‘ s lacunae, dannet af fordøjelsen af den underliggende knogle. Tætnings zoneonen er fastgørelsen af osteoklastens plasmamembran til den underliggende knogle. Tætnings zonesoner er afgrænset af bælter af specialiserede vedhæftningsstrukturer kaldet podosomer. Vedhæftet fil til knogle matrix er faciliteret af integrin-receptorer, såsom avß3, via den specifikke aminosyre motiv Arg-Gly-Asp i knogle matrix proteiner, som osteopontin., Den osteoclast frigiver brint ioner gennem handling af carboanhydrase (H2O + CO2 → HCO3− + H+) gennem pjusket grænsen til resorptive hulrum, forsurende og medvirken opløsning af mineraliseret knogle matrix i Ca2+, H3PO4, H2CO3, vand og andre stoffer. Dysfunktion af kulsyreanhydrasen er dokumenteret at forårsage nogle former for osteopetrose. Hydrogenioner pumpes mod en høj koncentrationsgradient af protonpumper, specifikt en unik vacuolar-ATPase. Dette en .ym er blevet målrettet til forebyggelse af osteoporose., Derudover frigives adskillige hydrolytiske en .ymer, såsom medlemmer af cathepsin-og Matri metallmetalloprotease (MMP) – grupperne, for at fordøje de organiske komponenter i Matri .en. Disse en .ymer frigives i rummet af lysosomer. Af disse hydrolytiske en .ymer er cathepsin K af største betydning.
Cathepsin K og andre cathepsinsEdit
Cathepsin K er en collagenolytic, papain-lignende, cystein protease, der er først og fremmest til udtryk i osteoklaster, og udskilles i resorptive pit., Cathepsin K er den største protease, der er involveret i nedbrydningen af type I-kollagen og andre ikke-kollagenøse proteiner. Mutationer i cathepsin K genet er forbundet med pycnodysostose, en arvelig osteopetrotisk sygdom, kendetegnet ved en mangel på funktionel cathepsin k ekspression. Knockout-undersøgelser af cathepsin K hos mus fører til en osteopetrotisk fænotype, som delvis kompenseres af øget ekspression af proteaser andet, at cathepsin k og forbedret osteoklastogenese.
Cathepsin k har en optimal en .ymatisk aktivitet under sure forhold., Det syntetiseres som en proenzyme med en molekylvægt på 37kDa, og ved aktivering af autocatalytic spaltning, er forvandlet til den gamle, aktiv form med en molekylvægt på ~27kDa.
Ved polarisering af osteoklasten over resorptionsstedet udskilles katepsin K fra den ruffede grænse ind i den resorptive pit. Cathepsin K transmigrerer over den ruffede grænse af intercellulære vesikler og frigives derefter af det funktionelle sekretoriske domæne., Inden for disse intercellulære vesikler, cathepsin K, sammen med reaktive ilt arter, der genereres ved at FÆLDE yderligere nedbryder knoglen ekstracellulære matrix.
adskillige andre cathepsiner udtrykkes i osteoklaster, herunder cathepsiner B, C, D, E, G og L. funktionen af disse cystein-og asparaginproteaser er generelt ukendt inden i knoglen, og de udtrykkes på meget lavere niveauer end cathepsin K.,
Undersøgelser af cathepsin L knockout-mus er blevet blandet med en rapport af reduceret trabecular knogle i homozygote og heterozygote cathepsin L knockout mus i forhold til wild-type og en anden rapport, at finde nogen skelet deformiteter.
Matri metallmetalloproteinaseredit
Matri metallmetalloproteinaser (MMP ‘ er) omfatter en familie på mere end 20 endinkafhængige endopeptidaser., Den rolle af matrix metalloproteinaser (MMPs) i osteoclast biologi er dårligt defineret, men i andre væv, de har været forbundet med tumor fremme aktiviteter, såsom aktivering af vækst faktorer og er nødvendige for tumor metastaser og angiogenese.
MMP9 er forbundet med knoglemikromiljøet. Det udtrykkes ved osteoklaster og vides at være påkrævet til osteoklastmigration og er en kraftig gelatinase. Transgene mus, der mangler MMP-9, Udvikler defekter i knogleudvikling, intraossøs angiogenese og brudreparation.,
MMP-13 antages at være involveret i knogleresorption og i osteoklastdifferentiering, da knockout-mus afslørede nedsat osteoklastantal, osteopetrose og nedsat knogleresorption.
MMP ‘ er udtrykt ved osteoklasten inkluderer MMP-9, -10, -12 og -14. bortset fra MMP-9 vides der kun lidt om deres relevans for osteoklasten, men der findes høje niveauer af MMP-14 ved tætnings zoneonen.
Osteoklastfysiologidit
i 1980 ‘erne og 90’ erne blev fysiologien for typiske osteoklaster undersøgt i detaljer., Med isoleringen af den ruffede grænse blev iontransport over den undersøgt direkte i biokemisk detalje. Energiafhængig syretransport blev verificeret, og den postulerede protonpumpe blev renset. Med den succesfulde kultur af osteoklaster, blev det klart, at de er organiseret til at støtte den massive transport af protoner til forsuring af resorption rum og solubilization af knogle mineral. Dette omfatter ruffled grænse Cl-permeabilitet til at kontrollere membranpotentiale og basolateral Cl−/HCO3− udveksling for at opretholde cytosolisk pH i fysiologisk acceptable områder.,>
effektiviteten af dens ionsekretion afhænger af osteoklasten, der danner en effektiv tætning omkring resorptionsrummet. Placeringen af denne” tætnings zoneone ” ser ud til at være formidlet af integriner udtrykt på osteoklastoverfladen. Med tætnings zoneonen på plads omorganiserer den multinucleerede osteoklast sig selv. Udvikling af den stærkt invaginerede ruffled membran, der apposerer resorptionsrummet, tillader massiv sekretorisk aktivitet., Derudover tillader det vesikulær transcytose af mineralet og nedbrudt kollagen fra den ruffede kant til cellens frie membran og dens frigivelse i det ekstracellulære rum. Denne aktivitet fuldender knogleresorptionen, og både mineralkomponenterne og kollagenfragmenterne frigives til den generelle cirkulation.
Reguleringedit
osteoklaster reguleres af flere hormoner, herunder parathyroidhormon (PTH) fra parathyroidkirtlen, calcitonin fra skjoldbruskkirtlen og vækstfaktor interleukin 6 (IL-6)., Dette sidste hormon, IL-6, er en af faktorerne i sygdommen osteoporose, som er en ubalance mellem knogleresorption og knogledannelse. Osteoklastaktivitet formidles også af interaktionen mellem to molekyler produceret af osteoblaster, nemlig osteoprotegerin og RANK ligand. Bemærk, at disse molekyler også regulerer differentiering af osteoklasten.