BIVIRKNINGER
Fordi kliniske forsøg er gennemført under widelyvarying betingelser, negativ reaktion priser, der er observeret i kliniske forsøg med adrug ikke kan være direkte i forhold til priser i de kliniske forsøg med anotherdrug og kan ikke afspejle de priser, der er observeret i praksis., smerter i øvre, mundtørhed,dysgeusia, dyspepsi, flatulens, tungen, misfarvning
lever og galdeveje: hepatitis, gulsot, hepatisk funktion unormal
Hud og Subkutane Væv Lidelser: erythema multiforme, udslæt, betændelse, rødme, urticaria, pruritus, alopeci, xeroderma
Muskel-og Bindevæv: myalgi
det Reproduktive System og Mammae Lidelser: menstrualdisorder
Generelle Lidelser og administrationsstedet: asthenia, træthed, hedetur, utilpashed, perifere ødemer, pyrexia, kulderystelser Undersøgelser: leukocyttal faldt.,
erfaring efter markedsføring
følgende bivirkninger er blevet identificeretunder post-godkendelse af ni .oral tabletter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altidmuligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.,
De følgende bivirkninger blev rapporteret duringpost-marketing erfaring:
Blod-og Lymfesystemet Lidelser: trombocytopeni
Immunsystemet: allergiske conditionsincluding anafylaktisk shock, anafylaktisk reaktion, angioneurotic ødem
Endokrine Lidelser: adrenocortical insufficiens
Nervesystemet: reversibel øget intrakranielt tryk (fx, papilloedema, fontanelle buler i spædbørn)
lever og galdeveje: alvorlig hepatotoxicityincluding hepatitis cholestatisk, biopsi-bekræftet, hepatisk nekrose, skrumpelever,leversvigt, herunder tilfælde, hvilket resulterer i transplantation eller død
Hud og Subkutane Væv Lidelser: acutegeneralized exanthematous pustulosis, lysfølsomhed
Muskel-og Bindevæv: ledsmerter
det Reproduktive System og Mammae Lidelser: erectiledysfunction; med højere doser, end den anbefalede terapeutiske dosis af 200 or400mg daglige, azoospermi.,
LÆGEMIDDELINTERAKTIONER
Stoffer, der påvirker absorption, distribution, metabolisme, og udskillelse af ketoconazol kan ændre plasma-concentrationsof ketoconazol. For eksempel, mavesyre suppressants (f., antacida, histamin H2-blokkere, protonpumpehæmmere) har vist sig at reducere plasmaconcentrationer af ketocona .ol.
Ketocona .ol er en substrat og potent hæmmer afcyp3a4. Derfor kan følgende lægemiddelinteraktioner forekomme, når ni .oral.administreres sammen med andre lægemidler, der interagerer med CYP3A4., (Se tabel 1 og tabel 2 for en oversigt over disse lægemiddelinteraktioner; detaljer findes i teksten, der følger disse tabeller.)
- ni Noral may kan reducere eliminationen af lægemidler metaboliseret af CYP3A4 og derved øge deres plasmakoncentrationer. Øget eksponering for disse lægemidler kan forårsage en stigning eller forlængelse af deres terapeutiske og/eller negative virkninger. Samtidig brug med NIZORAL® Tabletter er kontraindiceret for lægemidler kendt for at udgøre en risiko for alvorlige bivirkninger med øget eksponering (se BOXED ADVARSEL, KONTRAINDIKATIONER afdeling, og Tabel 1)., For andre tilrådes overvågning af plasmakoncentrationer, når det er muligt. Kliniske tegn og symptomer forbundet med disse lægemidler skal overvåges, med dosis justeres efter behov.CYP3A4-inducere kan nedsætte plasmakoncentrationen af ketocona .ol (Se tabel 2). Ni .oral may er muligvis ikke effektiv hos patienter, der samtidig tager et af disse lægemidler. Derfor anbefales administration af disse lægemidler med ni .oral.ikke.
- andre CYP3A4-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af ketocona .ol (Se tabel 2)., Patienter, der skal tage NIZORAL® samtidig med et af disse lægemidler, bør overvåges nøje for tegn eller symptomer på øget eller længerevarende farmakologiske virkninger af NIZORAL® .
Tabel 1: Udvalgte Lægemidler, Der Er Blevet Vist, eller Er Forudsagt ToHave Deres Plasma-Koncentrationer, der er Ændret Af NIZORAL®*
| Systemiske eksponering for disse stoffer er steget betydeligt ved tilsætning af ketoconazol: Samtidig brug med ketoconazol er kontraindiceret., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabel 2: Udvalgte Lægemidler, Der Er Blevet Vist, eller Er Forudsagt ToAlter Plasma Koncentration Af NIZORAL®
| Systemiske eksponering for ketoconazol er reduceret betydeligt, og af disse lægemidler: Samtidig brug med ketoconazol anbefales ikke., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Effekter af ketoconazol på andre lægemidler
Systemiske eksponering for denfølgende lægemidler er steget betydeligt af samtidig administration af ketoconazol. Samtidig brug ofthese medicin med NIZORAL® Tabletter er kontraindiceret:
Alprazolam, midazolam, triazolam
Co-administration af NIZORAL® Tabletter med alprazolam, midazolam eller triazolam har resulteret i elevatedplasma koncentrationer af disse stoffer., Dette kan forstærke og forlænge hypnotiske og beroligende virkninger, især ved gentagen eller kronisk administration af disse midler. Samtidig administration af NIZORAL® Tabletter withalprazolam, oral midazolam, og oral triazolam er kontraindiceret. (Se afsnit om kontraindikationerog advarsler.) Særlig forsigtighed og patientovervågning erkrævet med samtidig parenteral mida .olam, fordi den beroligende virkning måske forlænges.,
Cisaprid
Mundtlige ketoconazol potentlyinhibits metabolismen af cisaprid, hvilket resulterer i en gennemsnitlig otte-dobling inAUC af cisaprid, som kan føre til forlængelse af QT-intervallet. Derforsamtidig administration af ni .oral Tablets tabletter med cisaprideer kontraindiceret. (Se rubrik advarsel, kontraindikationer, og Advarsels sektioner.)
Dofetilid
klasse III antiarytmisk dofetilid er kendt forforlænge intervalt-intervallet., Den potentielle stigning i dofetilid plasmaconcentrations, når det gives samtidig med ketoconazol kunne resultin alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder QTc forlængelse og rareoccurrences af torsades de pointes. Derfor er samtidig administration afni .oral Tablets tabletter med dofetilid kontraindiceret. (Se afsnittet vedrørende advarsler, kontraindikationer og advarsler.)
Eplerenon
Ketoconazol øger eplerenon AUC af roughly5-fold, hvilket øger risikoen for hyperkaliæmi og hypotension.Co-administration af NIZORAL® og eplerenon er kontraindiceret.,(Se afsnittet Kontraindikationer.)
ergotalkaloider
forhøjede koncentrationer af ergotalkaloider kan forårsage ergotisme, dvs.en risiko for vasospasme, der potentielt fører til cerebral iskæmi og/eller iskæmi i ekstremiteterne. Samtidig administration af ergotalkaloider såsom dihydroergotamin og ergotamin med ni .oral Table tableter kontraindiceret. (Se afsnittet Kontraindikationer.,)
HMG-CoA-Enzym-Hæmmere (lovastatin, simvastatin)
Co-administration af ketoconazol med CYP3A4-metabolizedHMG-CoA-reduktasehæmmere som simvastatin og lovastatin, kan increasethe risiko for muskel-og toksicitet, herunder rhabdomyolyse. Concomitantadministration af ni .oral Tablets tabletter med disse HMG-CoA reduktaseinhibitorerer kontraindiceret. (Se kontraindikationer og Advarsels-afsnit.,)
Nisoldipine
forbehandling med og samtidig administration ofketoconazole resulterede i en 24-fold og 11-fold stigning i den gennemsnitlige AUC og Cmax ofnisoldipine, henholdsvis, sammenlignet med behandling med nisoldipine 5 mg alene.Samtidig administration af ketocona .ol med nisoldipin er kontraindiceret.(Se afsnittet Kontraindikationer.)
Pimo .id
Pimo .id er kendt for at forlænge Pimt-intervallet og metaboliseres delvist af CYP3A4., Co-administration af NIZORAL® andpimozide kan resultere i alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder QTc prolongationand sjældne forekomster af torsades de pointes, og er derfor kontraindiceret.(Se rubrik advarsel, kontraindikationer, og Advarsels sektioner.)
Quinuinidin
klasse IA-antiarytmisk quinuinidin er kendt for at forlænge intervalt-intervallet. Den potentielle stigning i quinidin plasma-koncentrationer whenadministered samtidig med ketoconazol, kan det resultere i seriouscardiovascular begivenheder, herunder QTc forlængelse og sjældne hændelser oftorsades de pointes., Derfor, samtidig administration af NIZORAL® Tabletswith quinidin er kontraindiceret. (Se boksede advarsler, kontraindikationer og advarsler afsnit.)
samtidig administration af ketocona .ol med følgendeagenter blev vist eller forventes at resultere i øget eksponering for disse lægemidler.Derfor anbefales omhyggelig overvågning af plasmakoncentrationer eller bivirkninger afdisse lægemidler. Justering af dosering af disse lægemidler kan være nødvendig.
Alfentalin, sufentanil, fentanyl
In vitro data tyder på, at alfentalin, sufentanil andfentanyl metaboliseres af CYP3A4., Samtidig administration af ni .oral Tablets tabletter og alfentanil, sufentanil eller fentanyl kan øge plasmaconcentrationer af sidstnævnte lægemidler.
Amlodipin, felodipin, nicardipin, nifedipin
CYP3A4 metaboliseres calcium kanal blokkere, såsom asamlodipine, felodipin, nicardipin, og nifedipin bør anvendes cautiouslywith NIZORAL® Tabletter, som ketoconazol kan forårsage flere gange increasesin plasma-koncentrationer af disse calcium kanal blokkere.
Bosentan
samtidig administration af ketocona .ol øgede thecma and og AUC for bosentan 2, 1 – og 2.,3 gange, henholdsvis. Der er ikke behov for doseringjustering af bosentan, men det anbefales nøje at overvåge øgede bivirkninger forbundet med bosentan.
Buspirone
Samtidig administration af buspirone med ketoconazolemay resultere i betydelige stigninger i plasmakoncentrationer af buspirone. Når der administreres med ni .oral Tablets tabletter, anbefales en lav initialdosis buspironmed efterfølgende dosisjustering baseret på klinisk vurdering.
Busulfan
ni .oral Tablets tabletter kan reducere clearanceog dermed øge den systemiske eksponering for busulfan.,
Carbamazepin
In vivo studier har vist en stigning inplasma carbamazepin koncentrationer i fag, samtidig receivingketoconazole. Tæt monitorering af plasma-carbamazepin koncentrationer isrecommended når ketoconazol er givet til patienter, der er stabiliseret oncarbamazepine terapi.
Cilostazol Ketoconazol havde vist sig at øge bothcilostazol AUC og Cmax med omkring to-fold, når de gives samtidigt.Co-administration af ketoconazol med cilostazol resulterede i increasedincidences af bivirkninger, såsom hovedpine., Når NIZORAL® Tabletsis administreres samtidigt med den cilostazol, den ordinerende læge bør considerup til en 50% reduktion i cilostazol dosering.
cyclosporin
Ketocona .ol tabletter kan ændre metaboliseringen af cyclosporin, hvilket resulterer i forhøjede plasmakoncentrationer af cyclosporin.Dosisjustering kan være nødvendig, hvis cyclosporin eller tacrolimus gives sammenfaldende med ni .oral Tablets tabletter.
digo .in
sjældne tilfælde af forhøjede plasmakoncentrationer af digo .in er rapporteret. Det er ikke klart, om dette skyldtes kombinationen afterapi., Det anbefales derfor at overvåge digo .inkoncentrationer hos patienter, der får ketocona .ol.
Docetaxel
I overværelse af ketoconazol (clearance ofdocetaxel i cancer patienter, der blev vist til at falde med 50%. Når docetaxel andNIZORAL® administreres sammen, dosis reduktion i docetaxelmay være nødvendigt for at minimere forekomsten af toksiciteter associatedwith docetaxel.,
Indinavir, saquinavir
Samtidig administration af NIZORAL® og protease hæmmere metaboliseres af CYP3A4, såsom indinavir og saquinavir,kan øge plasma koncentrationer af disse protease-hæmmere. Dosisreduktion af indinavir anbefales ved administration af ketocona .olumiddelbart. Dosisjustering anbefales ikke, når sa .uinavir ogketocona .ol administreres samtidigt i en kort periode.
methylprednisolon
ni .oral Tablets tabletter kan ændre metabolismen afmethylprednisolon, hvilket resulterer i forhøjede plasmakoncentrationer afmethylprednisolon., Dosisjusteringer kan være påkrævet, hvis methylprednisolon gives samtidig med ni .oral Tablets tabletter.
orale antikoagulantia
orale imida .olforbindelser, såsom ketocona .ol, kan forbedreden antikoagulerende virkning af kumarinlignende lægemidler, således antikoagulantvirkningenbør omhyggeligt titreres og overvåges.,
Mundtlige hypoglycemic agents
på Grund af alvorlig hypoglykæmi er blevet rapporteret i patientsconcomitantly, der modtager oral miconazol (en imidazol) og mundtlige hypoglycemic agents, sådan en potentiel interaktion, der involverer sidstnævnte agenter, når usedconcomitantly med ketoconazol tabletter (en imidazol) kan ikke udelukkes.
Rifabutin
Ketocona .ol blev vist at hæmme den CYP-medierede metabolisme af rifabutin in vitro. Samtidig administration med ni .oral Table tabletterkan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af rifabutin.,
Sildenafil
Ketocona .ol havde vist sig at øge sildenafils plasmaconcentrationer. Når det anvendes sammen med ni .oral Tablets tabletter, bør en 50% reduktion i sildenafil startdosis overvejes.
Sirolimus
Flere-dosis ketoconazol havde vist sig at increasesirolimus Cmax og AUC med 4,3-fold og 10,9-fold, hhv. Samtidig brug af ni .oral Tablets tabletter og sirolimus anbefales ikke.
Tacrolimus
Ketocona .ol har vist sig at nedsætte tacrolimus ‘ oralclearance, hvilket har ført til en 2 gange stigning i tacrolimus oralbiotilgængeligheden., Justering i tacrolimus dosering kan være nødvendig, hvis tacrolimus gives samtidig med ni .oral Tablets tabletter.
Telithromycin
Ketocona .ol øgede AUC for telithromycin med 1, 5 til2 gange. Vær forsigtig, når du administrerer telithromycin samtidig med ni .oral Tablets tabletter, da dette kan resultere i en øget risiko for telithromycinassocierede bivirkninger.
tolterodin
i nærvær af ketocona .ol faldt den tilsyneladende oraleklarans af tolterodin, hvilket resulterede i mindst en dobbelt stigning intolterodin., Til patienter, der får ketocona .ol, anbefales en 50% reduktion iindledende tolterodindosis.
trimetre .at
In vitro-data tyder på, at trimetre .at metaboliseres kraftigt af CYP3A4. In vitro dyremodeller har vist, at ketocona .ol potentielt hæmmer metabolismen af trimetre .at. Patienter, der behandles samtidig med trimetre .at-og ni .oral Tablets-tabletter, bør overvåges nøje for trimetre .at-associerede toksiciteter.
Verapamil
resultater af in vitro metaboliske undersøgelser tyder på, at verapamilis metaboliseres af en .ymer inklusive CYP3A4., Ketocona .ol kan øge koncentrationen af verapamilserum. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af verapamilmed ni .oral Tablets tabletter.
Vinca Alkaloider (vincristin, vinblastin, vinorelbin)
NIZORAL® kan hæmme metabolismen af vincaalkaloids metaboliseres af CYP3A4. Tæt overvågning af toksiciteter forbundet med vincristin, vinblastin eller vinorelbin anbefales, når det administreres sammen med ni .oral Tablets tabletter.,
Virkningerne af andre lægemidler på ketoconazol
Stoffer, der påvirker absorptionen af ketoconazol
mavesyre Undertrykkere/Neutralizers
Undersøgelser har vist, at absorption af ketoconazol isimpaired, når mavesyre produktion er faldet. Reduceret plasmaconcentrations af ketoconazol blev rapporteret, når NIZORAL® Tabletswere gives sammen med antacida, antimuscarinics, histamin H2-blokkere, protonpump-hæmmere (omeprazol, lansoprazol) og sukralfat. (SeeDRUG interaktioner (generelt) sektion.,)
Lægemidler, der blev vist eller forventes at reducere den systemiske eksponering for ketoconazol
Co-administration af ketoconazol med potente CYP3A4enzyme inducere anbefales ikke.
Carbamazepin
Samtidig indgift af ketoconazol tabletter withcarbamazepine kan ændre metabolismen af et eller begge stoffer. Closemonitoring for både plasma koncentrationer af carbamazepin og reducedketoconazole effekten anbefales.,
Nevirapin
Ketoconazol AUC og Cmax faldt med en median på 63%og 40% af henholdsvis de HIV-inficerede patienter, der fik nevirapin 200 mg én gang dagligt i to uger sammen med ketoconazol 400 mg dagligt. Samtidig administration af ni .oral Tablets tabletter og nevirapin anbefales ikke.
Phenytoin
samtidig administration af ketocona .ol med phenytoinkan ændre metabolismen af et eller begge lægemidler. Nøje overvågning af beggeplasma koncentrationer af phenytoin og reduceret effekt af ni .oral Table Tabletteranbefales.,
Rifampin, rifabutin, isoniazid
Samtidig administration af rifampicin og rifabutin withketoconazole tabletter nedsætter blodets koncentrationer af sidstnævnte. INH (Isonia .id) blev også rapporteret at påvirke ketocona .olkoncentrationerne negativt.Disse antituberkulære lægemidler bør ikke gives samtidig med ni .oral Tablets tabletter.
Narkotika at øge den systemiske eksponering for ketoconazol
Ritonavir
Samtidig administration af ritonavir med ketoconazoletablets øger blev vist sig at øge den orale biotilgængelighed ofketoconazole., Derfor, når ritonavir skal gives samtidig, bør højere doser ( > 200 mg/dag) af ni .oral Tablets tabletter ikke anvendes.
andre lægemiddelinteraktioner
alkohol
sjældne tilfælde af en disulfiram-lignende reaktion på alkohol er blevet rapporteret. Disse erfaringer har væretkarakteriseret ved rødmen, udslæt, perifert ødem, kvalme og hovedpine.Symptomerne blev løst inden for få timer.,
Loratadin
Efter co-administration of200 mg oral ketoconazol to gange dagligt og en 20 mg dosis for loratadin at 11subjects, AUC og Cmax af loratadin gennemsnit 302% (±142 S. D.) og 251% (±68 S. D.), henholdsvis af dem, der er opnået efter cotreatment med placebo. TheAUC og CMA.af descarboetho .yloratadin, en aktiv metabolit, var i gennemsnit henholdsvis 155% (27 27 S. D.) og 141% (. 35 S. D.). Der blev dog ikke noteret nogen relaterede ændringerblev noteret i ECTC på EKG taget 2, 6 og 24 timer efter koadministrationen., Der var heller ingen klinisk signifikante forskelle i bivirkninger, når loratadin blev indgivet med eller uden ketocona .ol.