Lidelser
Muskarine acetylcholin receptorer (mAChRs) er involveret i reguleringen af mange grundlæggende, centrale og perifere funktioner. Fordi unormal mAChR signalering har været involveret i en lang række patofysiologiske forhold Levine et al (1999), Levine et al (2001), tydeliggør, at den fysiologiske og patofysiologiske rolle af de enkelte mAChR undertyper er af stor terapeutisk interesse., Komplikationer ved at studere sådanne patofysiologiske roller opstår på grund af manglen på ligander, der kan blokere eller aktivere specifikke mAChR-subtyper med en høj grad af selektivitetessess (1996), Caulfield og Birdsall (1998). Desuden udtrykker de fleste organer eller væv flere mAChRs, hvilket yderligere komplicerer fortolkningen af eksperimentelle data opnået med muscariniske ligander.
sygdomme i centralnervesystemet
Al .heimers sygdom er en neurodegenerativ lidelse, der fører til hukommelsestab, personlighedsændring og demens., Et tab af forebrain acetylcholin (ACh) er en tidlig neurokemisk læsion af sygdommen, og størrelsen af tabet korrelerer med den kognitive tilbagegang. Denne observation og det faktum, at muscarine antagonister forårsager hukommelsesforstyrrelser hos dyr og mennesker, førte til tanken om, at en muscarinisk agonist kunne forbedre de kognitive underskud. De fem muscarinreceptorundertyper findes i hele periferien og CNS; imidlertid, den vigtigste undertype, der findes i forhjernen, er M1., Behandling af Alzheimers sygdom har udviklet sig siden slutningen af 1970’erne til senderen-udskiftning strategi, der er baseret på viden om et betydeligt underskud i acetylcholin indhold i strukturer såsom Nucleus Basalis af Meynert, hippocampus, og den associative kortikale områder. Dette underskud er forbundet med alvorlig reduktion i cholinacetyl-transferaseaktivitet og relativ besparelse af post-synaptiske muskarine (M1) receptorer Levey (1996)., De muskarine M1-receptoren har været rettet til opdagelsen af therapeutics for Alzheimers Sygdom, og flere virksomheder har udviklet M1-selektive agonister Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Mange potente forbindelser kom ud af disse programmer, og flere blev vist at forbedre kognition hos dyr Bartolomeo et al (2000), .eiss et al (2000) og humans Bodick et al (1997)., Imidlertid producerede mange af forbindelserne også klassiske muscarine bivirkninger, såsom svedtendens, kvalme og diarr.Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In vitro-analyser har vist, at disse stoffer kan også aktivere M2, M3, M4 og M5 muskarine receptor-undertyper til forskellige grader Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Selvom søgningen efter M1-selektive agonister ikke har været særlig vellykket (sandsynligvis fordi receptorens bindingsområde er stærkt bevaret på tværs af receptorsubtyper), er der nogle forbindelser under klinisk undersøgelse.
Perifere lidelser
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en sygdom karakteriseret ved fremadskridende luftstrøm begrænsning sammen med ændringer i lunge-compliance og elastic recoil, som er manifesteret ved hyperinflation Rodarte et al (1999)., KOL og astma er forbundet med øget lungevagal aktivitet frituregryde og Jacoby (1998), Jacoby og frituregryde (2001). Indånding af allergener stimulerer sensoriske nerveender (irriterende receptorer), der ligger under luftvejsepitelet. Stimulering af disse irriterende receptorer får parasympatiske nerver til at frigive acetylcholin (ACH). Når acetylcholin binder til M3 muscarinreceptorer på luftvejens glatte muskel, initieres en række hændelser, der resulterer i en stigning i intracellulært calcium (Ca++) og glat muskelkontraktion (bronchokonstriktion eller bronchospasme)., I overensstemmelse med disse resultater, muskarine antagonister på M3-subtype, såsom ipratropium eller tiotropium er effektiv medicin til behandling af KOL, visse former for astma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Det er således af betydelig terapeutisk interesse at bestemme de nøjagtige roller for de individuelle mAChR-undertyper i lungefunktionen.divertikulær sygdom er en lidelse i tarm-vægmotilitet og struktur., Specifikke kliniske, fysiologiske og farmakologiske Fund har antydet, at en abnormitet i kolinerg aktivitet i glat muskel er vigtig i den ukomplicerede form af sygdommen. Golder og andre Golder et al (2003) beskrevet reduceret glat muskel-cholin-acetyltransferase aktivitet, op-regulering af M3-receptorer, og steg in vitro-følsomhed til acetylcholin i sigmoid colon af patienter med divertikler., Op-regulering af glatte muskel M3 receptorer kan tegne sig for specifikke kliniske, fysiologiske, og farmakologiske abnormiteter forbundet med divertikulær sygdom.
årsagen til irritabel tarmsyndrom (IBS) er ukendt. Det kan følge gastroenteritis og være forbundet med en unormal tarmflora og med fødeintolerance. IBS er kendetegnet ved en kombination af mavesmerter og ændret tarmfunktion. Der er mange mulige årsager. For eksempel kan der være en forstyrrelse i tarmens muskelbevægelse eller en lavere tolerance for strækning og bevægelse af tarmen., Der er ingen abnormitet i tarmens struktur. Flere midler, der er i stand til at modulere enten motilitet eller følsomhed, undersøges i øjeblikket. Potentielle lægemidler til behandling af diarr.-dominerende IBS er de mere selektive M3-receptorantagonister (f. eks. Callaamifenacin, darifenacin) Callaham (2002).