Menu (Dansk)

OVENFOR: © istock.com martin barraud

Som tørke gå, den ene plager det antidepressive lægemiddel udvikling for de seneste par årtier har været bemærkelsesværdige. Siden fremkomsten af serotonin og noradrenalin reuptake hæmmere i 1980’erne og 1990’erne, har der været en mangel på nye farmakologiske behandlinger for affektive lidelser, siger psykiater Samantha Meltzer-Brody, direktør for University of North Carolina ‘ s Perinatal Psykiatri Program., “De samme medicin, der stort set var der, da jeg gik på medicinsk skole for længe siden, var stadig dem, vi har brugt.”

i Betragtning af denne situation, Meltzer-Brody siger, at hun havde “de beskedne” af forventninger for et par år siden, da hun blev involveret i den første kliniske afprøvning af et nyt lægemiddel, SAGE-547, for postpartum depression. Udviklet af Massachusetts-baserede salvie Therapeutics, SAGE-547 er en opløsning af allopregnanolon, en neuroaktiv metabolit af kønshormonet progesteron, som spiller nøgleroller i det kvindelige reproduktive system.,

progesteron og allopregnanolon niveauer toppe i tredje trimester af graviditeten, derefter nedbrud umiddelbart efter fødslen. Prækliniske data antydede, at faldet i allopregnanolon kunne være en trigger til fødselsdepression hos nogle kvinder. Det virksomhedsfinansierede forsøg involverede administration af SAGE-547 til en håndfuld patienter med postpartum depression som en intravenøs infusion over 48 timer.

responsen hos den første patient behandlet med salvie-547 var dramatisk., Fra at blive trukket tilbage og deprimeret uden appetit før behandling, hun begyndte at smile, taler, spise, og interagere, melt .er-Brody siger. “Efter den første patient troede vi enten, at det var en af en placebo, eller måske er der et signal.”Yderligere tre patienter blev behandlet med lignende resultater . Kendt under det generiske navn Bre .anolone, gik lægemidlet gennem fase 2 og fase 3 forsøg, før det blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 19.marts.

nu markedsført af Sage Therapeutics som .ullesso, er terapien fortroppen for en ny bølge af antidepressiva., Selvom vejen til markedet ikke har været ligetil for alle lægemiddelkandidater, er disse behandlinger kendt for at være hurtigtvirkende og effektive og har færre bivirkninger end tidligere terapier. Disse forbedringer afspejles i prislappen: den første af disse nye antidepressiva, der når markedet—Spullesso og Janssen Pharmaceuticals’ Spravato (esketamin), godkendt kun to uger tidligere for større depressiv lidelse—koster op til titusinder af dollars for et behandlingsforløb.,

men hvad der virkelig adskiller disse nye depression-behandlende stoffer er den “kredsløbsdrevne” tilgang til deres udvikling, siger Sage Therapeutics’ chief research officer Jim Doherty. Et forskningsfokus på grundlæggende neurovidenskab har udvidet forståelsen af, hvordan forskellige neurale kredsløb er involveret i hjernefunktion—og hvordan man målretter disse kredsløb terapeutisk. “Formålet med hjernen er som et kommunikationsnetværk,” siger Doherty., I stedet for kun at tænke med hensyn til kandidatlægemolekyler og receptorer, “prøver vi at tænke så meget som vi kan på dette niveau for at forstå, hvad der vil være kredsløbets konsekvenser af vores molekyler.”

En bedre forståelse af depression

i lang tid, kun behandlinger til rådighed for depression var to klasser af antidepressiva er kendt som tricykliske og monoaminooxidasehæmmere (Mao-hæmmere), som begge blev opdaget i 1950’erne., Tre årtier gik, før en ny klasse opstod—SSRI ‘ erne, med det første lægemiddel Pro .ac (Fluo .etin) lanceret på markedet af pharma-giganten Eli Lilly i 1988. (Se tidslinjen på side 65.) Stadig de mest ordinerede antidepressiva i verden, menes SSRI ‘ er at påvirke humøret ved at øge niveauerne af neurotransmitteren serotonin i hjernens synapser. Men deres nøjagtige virkningsmekanisme er ukendt. De er også ineffektive for mange mennesker, og selv når de hjælper, kan det kræve uger eller endda måneder at lindre patienternes symptomer., Forskere begyndte at spørge, om tilgange til antidepressiv udvikling baseret på nyere neurovidenskab kunne vise sig at være mere succesrige.

“De spændende ting for en kliniker-forsker som mig er det at være i stand til at se, at området er ved at udvide forståelsen af, hvad der skaber depression,” siger Jayashri Kulkarni, psykiater og direktør for Thisted Alfred Psychiatry Research Center i Melbourne, Australien, der er involveret i et klinisk forsøg af esketamine finansieret af Janssen., “Den bevæger sig i de sidste ti år har været at se på årsager til depression i form af hjernens kemi samt hjernens kredsløb eller hjerne fysiologi, og når du gør det, du rent faktisk kommer ud med nogle muligheder, der er virkelig god” som potentielle mål for antidepressiv medicin.

Bre .anolon er for eksempel produktet af forskning i, hvordan man modulerer funktionen af hjernens gamma-aminosmørsyre type A (GABAA) receptorer, som normalt interagerer med allopregnanolon og andre neuroaktive hormoner., Lægemidlet begyndte livet som en epilepsibehandling, men salvie realiserede snart sit potentiale til behandling af postpartum depression.

Esketamin er i mellemtiden en af en anden ny klasse af antidepressiva, baseret på et lægemiddel, der har været i klinisk brug i et halvt århundrede. Den generelle bedøvelse og smertestillende ketamin er en af Verdenssundhedsorganisationens vigtige lægemidler på grund af dets sikkerhed og effektivitet hos både voksne og børn., For et par årtier siden, med den voksende bevidsthed om den rolle, som signalstoffet glutamat og dets samspil med den N-methyl-D-aspartat (NMDA) – receptor spiller i humørsvingninger, forskere begyndte at undersøge, om ketamin, som blokerer NMDA-receptoren, kan også være effektivt i behandling af depression.

efter den første patient troede vi enten, at det var en placebo, eller måske er der et signal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

Den første kliniske undersøgelse af ketamin for depression, der blev offentliggjort i 2000, fandt markant og hurtig forbedring af depression symptomer i syv personer med svær depression. En anden randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind crossover-undersøgelse i 2006 bekræftede fordelene og viste, at de kunne leveres inden for kun to timer efter en intravenøs infusion baseret på patientspørgeskemaer., “Du behøver ikke have en selvmordstruet patient, der sidder rundt omkring i uger eller måneder for at se om den næste medicin er faktisk kommer til at arbejde,” siger psykiater og neurolog Ronald Duman, direktør for Abraham Ribicoff Forskning Faciliteter på Yale University School of Medicine, der forsker i, ketamin, men var ikke involveret i 2006-undersøgelsen.

siden denne forskning blev offentliggjort, er interessen steget i at udvikle nye ketaminbaserede terapier mod depression, og esketamin er det første ketaminafledte produkt på markedet., Det er S-enantiomeren af ketamin-en af to spejlbilledmolekyler, der tilsammen udgør Ketamin—og administreres i en næsesprayformulering. Lægemidlet blev godkendt af FDA i marts sidste år som en tillægsbehandling til behandlingsresistent større depression, men ikke uden nogen kontrovers. “FDA gav Janssen en hel del fleksibilitet,” siger Todd Gould, en neurofarmakolog ved University of Maryland School of Medicine. “De mødte kun deres primære resultat i en af tre akutte undersøgelser.,”

et typisk forløb med esketamin involverer fire ugers to gange ugentlig behandling efterfulgt af vedligeholdelsesdoser en gang hver anden eller to uger hos patienter, der reagerer, og fortsætter i op til ni måneder baseret på klinisk vurdering. Valget af nasal levering var bevidst, siger Ella Daly, terapeutisk område bly for humør i amerikanske videnskabelige anliggender på Janssen. “I modsætning til den intravenøse formulering er den intranasale rute ikke-invasiv, vi følte, at det ville lette ambulant adgang og administration,” siger Daly.,

Men, fordi esketamine, som ketamin, kan have kognitive, dissociative, og selv psykedelisk bivirkninger, næsespray skal administreres i en overvåget medicinsk indstilling, og patienten har til at forblive på klinikken i mindst to timer efter administration. “Generelt, dog med gentagen dosering, så vi ser det reducere og være mindre signifikant,” siger Daly.

hverken esketamin eller Bre .anolon er billige., Listeprisen for Spravato er $590–$885 per behandling session, eller op til mere end $30.000 for en ni måneders behandling ved maksimal dosering, mens en engangs -, 60-times intravenøs infusion af Zulresso koster omkring $34,000. Men deres succes har fået opmærksomheden fra medicinalindustrien, der havde bevæget sig væk fra psykiatrisk lægemiddeludvikling på grund af udfordringer med at oversætte dyreforsøg til mennesker, siger Duman, der har modtaget gebyrer og yde støtte fra Johnson & Johnson, moderselskabet i Janssen., “Der er en meget fornyet interesse nu på grund af ketamin og Spravato,” siger han. “Dette vil hjælpe med at bringe big pharma tilbage til bordet.”

flere nye antidepressiva i horisonten

Esketaminens spejl tvilling, r-enantiomeren af ketamin, undersøges også som et potentielt terapeutisk molekyle. “De prækliniske data fra vores laboratorium og andre laboratorier indikerer, at r-ketamin er det mere potente antidepressivt middel, der stadig skal testes hos mennesker,” siger Gould., Mens s-enantiomeren er en mere potent antagonist af NMDA-receptoren, siger Gould, at det ikke nødvendigvis oversætter til stærkere antidepressive virkninger.

Gould og andre er også interesserede i metabolitterne, der skyldes ketamin ‘s nedbrydning i kroppen, efter at undersøgelser hos dyr fandt, at ketamin’ s metabolitter ikke kun var nødvendige for dets antidepressive virkninger, men kunne i sig selv inducere ketaminlignende reaktioner., En af de metabolitter, der er kendt som (2R,6R)-hydroxynorketamine og patenteret af Gould og andre, er ved at starte Fase 1 kliniske undersøgelser finansieret af National Institutes of Health.,

I doser, der lindre depression-lignende symptomer hos dyr, den sammensatte “ikke blokere NMDA-receptoren, er det ikke producere bivirkninger af ketamin, og det ser ikke ud til at have potentiale for afhængighed eller misbrug,” siger klinisk farmakolog Carlos Zárate, chef for afdeling om Neurobiologi og Behandling af affektive Lidelser på National Institute of Mental Health, der, med kolleger, også har patenter for ketamin og dets metabolitter til behandling af affektive lidelser.,

ararate mener, at ketaminbaserede lægemidler har stort potentiale, især hvis misbrugspotentialet og dissociative bivirkninger reduceres. “Det, vi ved, er, at ketamin, i det mindste i Vores forskning, ser ud til at have mere brede terapeutiske virkninger, kaldet panterapeutiske virkninger,” siger .arate. “Det ser ud til at fungere meget godt i angst, symptomer, anhedoni eller mangel på glæde, selvmordstænkning og faktisk nogle gange endda hos mennesker, der har mislykket elektrokonvulsiv terapi.,”

lægemiddeludviklingsrørledningen til behandlinger, der ligesom Bre .anolon er målrettet mod GABA-receptorsystemet, kan også åbnes. Sage Therapeutics starter fase 3-forsøg med en anden GABAA-receptormodulator, kaldet SAGE-217, til voksne med større depressiv lidelse. En nylig placebokontrolleret fase 2-undersøgelse viste, at forbindelsen opnåede signifikante forbedringer i depressive symptomer uden større sikkerhedssignaler. “Det molekyle var designet til at have den samme farmakologi af .ulresso, men at have en oral farmakokinetisk profil en gang om dagen,” siger Doherty., Virksomheden har også andre lægemidler i tidlig udvikling, der er målrettet mod det samme NMDA-receptorsystem som ketamin.

det har ikke alle været glat sejlads. Lægemiddelfirmaet Allergan havde et højt profileret svigt i tre fase 3 placebokontrollerede kliniske forsøg med dets NMDA–receptormålrettede lægemiddel rapastinel, som ikke opfyldte det primære endepunkt for at forhindre tilbagefald af større depression., Og både Bre .anolone-og esketamin fase 3-forsøgene opdagede høje placeboresponsrater, et fælles træk ved forsøg i sent stadium i depression, der kan gøre det vanskeligt at demonstrere, at en behandling opnår en klinisk fordel.

i tilfælde af esketamin viste et af dets fase 3-forsøg, der blev udført hos patienter i alderen 65 år og ældre med behandlingsresistent depression, ikke statistisk signifikant effekt sammenlignet med placebo., “Det er rimeligt at sige, at undersøgelser hos den ældre befolkning i depression er mere udfordrende, fordi svarprocenterne typisk er lavere,” siger Daly. Denne undersøgelse brugte også en lavere startdosis, bemærker hun og tilføjer, at en ældre population muligvis har brug for en længere behandlingsvarighed for at vise fordel.

På trods af tilbageslagene er der generel enighed om, at det antidepressive landskab gennemgår en dybtgående ændring til det bedre., “Det vil være den nye norm, idet næste generations behandlinger vil være påkrævet at have en hurtig indsættende handling, medmindre de er specielle eller unikke i en anden terapeutisk egenskab,” siger .arate. “Forestil dig, for hver episode af depression, du griber ind meget tidligt, kan du reducere den tid, vores patienter bruger i depression, ikke i stand til at fungere, have dårlig livskvalitet og er i risiko for selvmord.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.