abstrakt
højre ventrikulær (RV) dysfunktion er den vigtigste dødsårsag ved pulmonal arteriel hypertension (PAH). Vores forståelse af patofysiologien ved RV-dysfunktion er begrænset, men forbedrer. Metoder til bedre at diagnosticere RV dysfunktion tidligere og behandlinger specielt designet til at minimere eller vende ombygningsprocessen vil sandsynligvis forbedre resultaterne., Vi gennemgår den nuværende forståelse af RV-dysfunktion ved overbelastning af kronisk tryk og introducerer nogle nye indsigter baseret på nylige undersøgelser af patofysiologi, diagnose, og behandling.
1. Indledning
Dysfunktion af højre ventrikel (RV) kan forekomme i et antal kliniske scenarier, herunder pres overbelastning, hjerte-karsygdomme, iskæmiske, medfødt, eller hjerteklapsygdom, arytmier, og sepsis. Trykoverbelastning kan forekomme i en akut eller kronisk indstilling., Diagnose er lavet på udarbejdelse af data fra historie og fysisk undersøgelse, elektrokardiogram, røntgen af Thora., ekkokardiografi, og invasiv hæmodynamik. RV-fiasko er næsten universelt forbundet med dårlig prognose. Tidlig anerkendelse er afgørende for at forbedre resultaterne. Selvom trykoverbelastning kan forekomme ved pulmonal valvulær stenose, er den mest almindelige årsag til trykoverbelastning pulmonal arteriel hypertension (PAH)., De seneste fremskridt, især inden for PAH-styring, har fremhævet betydningen af RV-funktion og stimuleret fornyet interesse i bedre at forstå dens tilpasning til overbelastning af tryk. Dette er særligt tydeligt i løbet af de seneste år, hvor RV funktion er blevet revideret flere gange , så har echocardiographic metoder til billeddannelse RV , RV funktion i hjerte-og thoraxkirurgi , de underliggende mekanismer RV svigt i PH , og behandling af akutte højre hjertesvigt .
2., Kronisk RV Pres Overload
PAH er defineret som et gennemsnit lungepulsåren pres >25 mm Hg med en pulmonal kapillær kile pres, venstre atrial pres, eller venstre ventrikel slutdiastoliske tryk ≤15 mm Hg . Historisk set har langsigtede resultater været ret dårlige på grund af gradvist stigende hypertension, hvilket resulterer i alvorlig RV-fiasko. Men kliniske resultater er signifikant forbedret med den nylige fremkomst af flere lungespecifikke vasodilatorer , såsom prostanoider, endothelinreceptorantagonister og phosphodiesterase 5A (PDE5A) hæmmere., Median overlevelse for patienter med PAH uden behandling er 2,8 år med 1-, 3-og 5-års overlevelsesrate på henholdsvis 68%, 48% og 34%. Ved kontinuerlig prostanoidbehandling er overlevelsen forbedret henholdsvis 87-88%, 63-71% og 56%. Lignende resultater er set med den orale endothelinreceptorantagonist bosentan (82-96% overlevelse ved 1 år; 67-89% 2 års overlevelse) . RV-funktion er en kritisk determinant for patientresultater i PAH og er for nylig blevet anerkendt som en vigtig vej til yderligere forskning ., RV-fiasko er slutresultatet af PAH og årsagen til mindst 70% af alle PAH-dødsfald . Desværre har det været vanskeligt at identificere, hvilke patienter der vil udvikle sig til RV-fiasko, og på hvilket tidspunkt i sygdomsforløbet.
3. Patofysiologi af RV-tilpasning til kronisk trykoverbelastning
en af nøglefunktionerne til RV-tilpasning til kronisk trykoverbelastning er hypertrofi. Generelt anses dette for at skyldes øget vægspænding på grund af øget tryk (Laplace ‘ s Lov). Myocytstørrelsen øges via syntesen af yderligere sarkomerer ., Ekstracellulær Matri.stiger så godt, med resulterende øget fibrose. På et tidspunkt er tilpasningen utilstrækkelig i lyset af trykoverbelastningen, hvilket resulterer i udvidelse, nedsat systolisk og diastolisk funktion og ærlig RV-fiasko. Desværre er denne sekvens af begivenheder ikke forstået godt i RV. Der er et fald i a-subtype myosin tung kæde i forhold til β-subtype, der er impliceret i nedsat systolisk funktion . Actin-ekspression ændres også i PAH, som det kan være troponin-komplekset ., Trykoverbelastning forårsager ændringer i β-adrenoreceptor-og angiotensin type 1-receptortætheder. Som med LV-svigt er RV-svigt forbundet med opregulering af renin-angiotensinsystemet. RV-iskæmi er også blevet dokumenteret i PAH, hvilket indikerer, at manglende iltforsyning-efterspørgsel sandsynligvis er impliceret i udviklingen af RV-hypertrofi og fiasko, som kan skyldes nedsat rekruttering af mikrovaskulatur eller reduceret vasodilatorisk kapacitet . Opregulering af myocyt-apoptose i den trykoverbelastede RV bidrager sandsynligvis også til progressiv RV-dysfunktion ., Mitokondriel nitrogeno .idsyntase (mtNOS) reguleres i det hypertrofierede RV-myocardium og vendes delvist ved behandling med PDE5A-inhibitoren, sildenafil . Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser stigninger i PDE5-udtryk , den mitokondriske membran potentiale , og glukoseoptagelse i RV væv hos patienter med PAH og kan repræsentere en roman mål for RV-specifikke terapeutiske intervention .
Regional heterogenitet af RV-ombygning og dysfunktion er observeret hos patienter med PAH ., Hypertrofi er størst i RV-udstrømningskanalen og værre hos patienter med dekompenseret RV-funktion (Figur 1). Regional vægtykkelse, som et mål for regional funktion, reduceres markant i udstrømningskanalen (infundibulum) hos patienter uanset RV-funktionsstatus, med tilsvarende øget vægspænding i denne region., De første rapporter fra vores gruppe har foreslået, at ændringer i det regionale RV struktur og funktion, især i de udstrømning fra fordøjelseskanalen, der er, forud for åbenlys hæmodynamisk RV dekompensation, i, at patienter med mindre alvorlige RV fiasko har selektiv udstrømning tarmkanalen hypertrofi, der henviser til, at patienter med alvorlige RV fiasko har en generaliseret RV hypertrofi., Disse resultater bekræftes fremadrettet i patienten kohorter, i hvem den progression af sygdommen kan følges over tid og behandlinger, men denne asymmetriske hypertrofisk svar er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, der fandt en større fiber afkortning i den udstrømning fra fordøjelseskanalen, der er sammenlignet med RV sinus regionen og en sekventiel timing af sammentrækning i de to regioner ., Hypertrofi og dysfunktion i udstrømningskanalen kan være et tidligt tegn på RV forestående RV-fiasko og antyder, at en bedre forståelse af RV-ombygning på regionalt plan i høj grad kan fremme vores viden om RV-respons på sygdom.
(en)
(b)
(en)
(b)
Regional variation af RV remodeling og dysfunktion, der er observeret i patienter med pulmonal hypertension., Patienterne blev opdelt i tre grupper baseret på de hæmodynamiske parametre: Normal (Normal lungepulsåren pres, der er defineret som betyder, PA pres ≤25 mmHg), PH-K (PH med hæmodynamisk kompenseret RV funktion, der er defineret som betyder, PA tryk >25 mmHg og højre atrium tryk <10 mmHg), og PH-D (PH med hæmodynamisk dekompenseret RV funktion, defineret som betyder, PA tryk ≥25 mmHg, og RA tryk ≥10 mmHg). (a) Regional RV vægtykkelse i slutningen diastole (ED, fyldte symboler) og ende systole (ES, åbne symboler)., b) tilsvarende fraktioneret vægtykkelse. *𝑃<0.05 PH-C versus Normal eller PH-D versus Normal; †𝑃<0.05 PH-D versus PH-C, fra .
4., Identifikation af RV Dysfunktion
at Identificere RV dysfunktion ved mindre alvorlige stadier, hvilket vil give mulighed for tidligere indgriben og potentielt bedre resultater på lang sigt, har været begrænset i høj grad skyldes, at komplekse RV tre-dimensional geometri, der trodser den antagelse, at en simpel ellipsoide, komplekse LV/septum interaktioner, og mangel på accepterede tilgange til at vurdere, regionale og orgel-niveau RV funktion. Nuværende markører for RV-fiasko, der har været forbundet med dårlige resultater, genkender kun sluttrinssygdom. Der har været flere nylige tilgange til bedre at identificere RV-dysfunktion.,
den klinisk accepterede guldstandard til identifikation af RV-dysfunktion og forståelse af fysiologi i den trykoverbelastede tilstand forbliver invasiv hæmodynamik . Højre atrialt tryk, hjerteudgang og gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk har alle været prognostiske for resultater i PAH . Måling af hæmodynamik med træning kan yderligere identificere PAH, der ikke er synlig i hvile, skelne fra LV diastolisk dysfunktion og hjælp i prognose (manglende stigning i hjerteproduktionen med træning) ., Tryk-volumen sløjfer af RV funktion i kronisk PAH kan give yderligere oplysninger ud over standard hæmodynamik. For eksempel, prostacyclin er blevet vist at forbedre ventrikel-kar-kobling (forholdet mellem kontraktilitet, som er defineret ved udgangen af systolisk tryk-volumen forhold, Ebs, at afterload, som er defineret af pulmonal arteriel elastance, som i sig selv er forholdet slut-det systoliske blodtryk til at slagvolumen; Figur 2) ., Denne metode er blevet brugt til at vise forbedret kontraktilitet (end-systolisk tryk-volumenforhold, Ees) på trods af lavere hjerteproduktion og ventrikulær-vaskulær afkobling (lavere forhold mellem Ees og pulmonal arteriel elastance, Ea) i PAH . Foranstaltninger af hæmodynamik, der tager højde for pulmonal blodgennemstrømnings pulsatilitet, giver yderligere mulighed for bedre at forstå den hydrauliske belastning, som RV møder. Øget vaskulaturstivhed resulterer i øgede væskebølgerefleksioner og en øget RV-pumpebelastning., Mens pulmonal vaskulær resistens (transpulmonal gradient divideret med hjerteproduktion) er den kliniske standardmåling af pulmonal vaskulær belastning, giver dette kun information om den statiske belastning. Imidlertid skyldes 1/3-1/2 af lungebelastningen (hydraulisk kraft) den pulserende karakter af blodgennemstrømningen . Belastning i et pulsatilt strømningssystem er bedre kendetegnet ved indgangsimpedans. En nylig undersøgelse af pulmonal vaskulær inputimpedans hos 49 pædiatriske patienter med PAH forudsagde kliniske resultater på et år bedre end pulmonal vaskulær resistens ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systoliske dele af RV tryk-volumen kurver viser end-systolisk elastance (Ees) og arteriel elastance (Ea) linjer. Ventrikulær-vaskulær kobling (Ees/ea) forbedres med prostacyclin på grund af et fald i arteriel elastance (EA) i en hund med akut RV fiasko induceret af forbigående lungepulsåren konstriktion. (a) før prostacyclin infusion. B) efter infusion af prostacyclin. (C) ventrikulær-vaskulær koblingseffektivitet (Ees/Ea) ved baseline under lungearteriekonstriktion (Konstr.,prostacyclin infusion ved 2 doser (==7; værdier er midler + standardfejl). #𝑃<0.05 sammenlignet med baseline; §𝑃<0.05 sammenlignet med udgivelsen, tilpasset fra .
ekkokardiografi er en standard klinisk metode til vurdering af RV i PAH. Det har, som sin største fordel, dens ikke-invasive karakter, der tillader sekventielle undersøgelser over tid og god visualisering af de store RV-strukturer og funktioner på en dynamisk måde., Selvom ekkokardiografisk vurdering af lungearterietryk kan foretages fra tricuspid regurgitant jet, skal behandlingsbeslutninger baseret på PAH-hæmodynamik bekræftes invasivt. Derudover er evnen til at estimere pulmonal arterietryk fra tricuspid regurgitant jet ganske nyttig, selvom for behandlingsbeslutninger i PAH hæmodynamik skal bekræftes invasivt., Relativ område forandring (FAC), som et surrogat af ejection fraction, er beregnet ved at analysere forskellen i tværsnitsareal af RV i systole og diastole, og har prognostisk værdi i små undersøgelser, som er RV udvidelsen, tricuspidal regurgitations, perikardieeffusion, og Tei (myocardial performance) – indekset . Nyere teknikker omfatter væv Doppler imaging (TDI) og speckle tracking. Peak systolisk stamme af RV fri væg ved TDI reduceres i pH-patienter, og denne foranstaltning korrelerer med transpulmonal gradient, pulmonal vaskulær modstand, og hjerteindeks ., RV fri væg peak systolisk stamme har vist sig at falde med PH og falder yderligere med RV dekompensation . TDI af RV har også vist god korrelation med hjerte magnetisk resonans (CMR) afledt RV ejektionsfraktion . Speckle tracking er også blevet brugt til at kvantificere RV myocardial stamme og kan være en værdifuld metode til at detektere præklinisk sygdom, fordi den registrerer mindre ændringer, der ikke let kvantificeres af TDI., For eksempel, speckle tracking RV myocardial stamme mønstre har identificeret unormal RV sammentrækning hos patienter med systemisk sklerose med normale pulmonale tryk, selv når andre markører såsom tricuspid ringformet plan systolisk udflugt var uændret fra normal . En pålidelig metode til at identificere præklinisk RV-dysfunktion ville være et vigtigt fremskridt inden for RV-billeddannelse. Tredimensionel ekkokardiografi er blevet valideret som en metode til at vurdere RV-mængder og er blevet brugt til at evaluere RV-funktion ., Begrænsninger af ekkokardiografi inkluderer begrænsede akustiske vinduer til billeddannelse af RV ‘ s komplekse tredimensionelle struktur. CMR har været nyttigt til anatomisk vurdering af RV og for nylig funktionel vurdering også. To nylige anmeldelser af CMR i PAH er for nylig blevet offentliggjort . RV-volumen, masse, og stroke inde. – mål efter CMR forudsagde 1-års overlevelse hos 64 PAH-patienter., Foranstaltninger af PA stivhed af CMR (pulsatility, overholdelse, kapacitans, distensibility, elasticitetsmodul, og tryk-uafhængig stivhed index) har været rapporteret til at være et følsomt mål for tidligt PAH . BLODSTRØMSAFBILDNING med CMR er blevet brugt til at detektere hvirvler af blodgennemstrømning i hovedpulmonalarterien hos patienter med PAH . Imidlertid, mange, hvis ikke de fleste, foranstaltninger af RV funktion af CMR er endnu ikke standardiseret.,computertomografi (CT) kan også være nyttig til at vurdere RV-struktur og funktion på grund af dens høje rumlige opløsning, tilgængelighed og hurtige scanningstider, selvom den er begrænset af stråling og kontrasteksponering . CT er blevet brugt til at identificere regionalt heterogen RV remodeling og dysfunktion i pulmonal hypertension . Dette er i overensstemmelse med resultaterne af en undersøgelse foretaget af CMR og ekkokardiografi, der fandt større fiberforkortelse i udstrømningskanalen sammenlignet med RV sinusregionen .
5., Behandling af Trykoverbelastningsinduceret RV-dysfunktion
kliniske forsøg data er stadig ret begrænsede på effekten af PAH-specifik behandling på RV-funktion, ligesom data om enhver specifik behandling for RV-dysfunktion er. Regression af RV-hypertrofi er set efter 1 års behandling med højdosis calciumkanalblokker . Prostacyclin behandling har været forbundet med beskedne RV omvendt remodeling, specielt vende nogle dilation og kugleform, samt forbedret RV slagvolumen ., I en lille retrospektiv undersøgelse, endothelinreceptorantagonisten bosentan resulterede i forbedringer i invasiv hæmodynamik, funktionel status, og en tendens til forbedring i RV-slagvolumen, men ingen signifikant ændring i RV-volumen eller ejektionsfraktion . PDE5A-inhibitoren sildenafil øger RV-kontraktilitet i isolerede rottehjertepræparater og individuelle kardiomyocytter . En mindst en igangværende multicenter PAH – behandlingsundersøgelse (med bosentan) evaluerer i øjeblikket RV-respons på behandling med seriel hjertemri med resultater, der forhåbentlig skal rapporteres inden for det næste år .,
Der er nogle unikke terapier i undersøgelser på et tidligt stadium, der er rapporteret specifikt for at forbedre RV-funktionen i den trykoverbelastede tilstand. En planteekstrakt forbedret RV funktion i en rotte model af PAH med svær RV fiasko . Et væv-manipuleret skelet myoblast ark forbedret RV diastoliske funktion, minimeret fibrose, og øget kapillær tæthed i en rotte model af PAH . Der har været en foreslået rolle for RV-pacing, da hjertesynkroniseringsterapi i PAH, da RV dyssynkron sammentrækning er blevet observeret at korrelere med sygdommens sværhedsgrad .
6., Konklusion
selvom vores viden om RV-dysfunktion ved kronisk trykoverbelastning skrider frem, er der stadig meget, der skal forstås. Der skal lægges særlig vægt på PAH ‘ s indvirkning på ventrikulær-vaskulær interaktion, og hvordan patofysiologiske forstyrrelser resulterer i dysfunktion i organniveau. Regionale vurderinger af RV kan give en mulighed for bedre forståelse af mekanismerne i RV dysfunktion og tidligere diagnose, fordi nonhomogeneous RV tilpasning synes at være en tidlig markør for forestående RV svigt i PAH., Det er vigtigt, at nye terapier specifikt forbedrer RV-ombygning og dysfunktion ved kronisk trykoverbelastning er meget nødvendige.
oplysninger
Dr. M. A. Simon rapporterer, at han modtager konsulentgebyrer eller tjener i betalte advisory boards for Gilead og modtager forelæsningsgebyrer fra United Therapeutics og Gilead. Dr. M. R. Pinsky har ingen interessekonflikt.
godkendelse
NHLBI grants KL2 rr024154, HL073198 og HL67181. Dens indhold er udelukkende forfatterens ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis den officielle opfattelse af NCRR eller NIH., Oplysninger om NCRR er tilgængelige på http://www.ncrr.nih.gov/. Oplysninger om Re-engineering den kliniske forskningsvirksomhed kan fås fra http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.