Gabapentin Dosering til Neuropatisk Smerte

Spørg Eksperten December 2016

Først skal vi overveje de forskellige neuropatisk smerte typer. Neuropatisk smerte kan være forskelligartet og omfatter en bred vifte af smertetyper, herunder postherpetisk neuralgi (PHN), smertefuld diabetisk perifer neuropati (DPN) og smertefulde kræftrelaterede neuropatier.

Gabapentin har vist sig at være gavnligt ved behandling af flere typer neuropatisk smerte; imidlertid er virkningsmekanismen, hvormed gabapentin udøver sin smertestillende virkning, stadig ukendt.,1 Det foreslås, at gabapentin kan blokere calciumkanalen alpha (2)delta (a2d)-1 receptor i hjernen. Dette protein-moduleret receptor er involveret i excitatoriske synapse dannelse. Derfor kan de terapeutiske virkninger af gabapentin tilskrives forebyggelse af nye synapseformationer.2

selv med tilstrækkelige data, der understøtter brugen af gabapentin til behandling af forskellige neuropatiske smertetilstande, har gabapentin kun Food and Drug Administration (FDA) godkendelse af PHN., Doseringsanbefalinger til off-label brug af gabapentin kan være noget tvetydigt, hvis der overhovedet findes en anbefaling. Derfor undersøger flere undersøgelser yderligere doseringsregimer, der er specifikke for andre neuropatiske smertsyndromer.

Gabapentin Dosering Overvejelser

Tre gabapentin produkter er FDA godkendt til behandling af PHN. De forskellige formuleringer kan ikke ombyttes, og hver har sin egen doseringsplan.,

• til gabapentin med øjeblikkelig frigivelse (Neurontin) kan dosering initieres med 300 mg på dag 1, fordoblet på dag 2 (300 mg to gange dagligt) og tredoblet på dag 3 (300 mg 3 gange dagligt). Dosis kan derefter titreres op efter behov for smertelindring til en maksimal dosis på 1. 800 mg dagligt (opdelt i 3 daglige doser). Kliniske undersøgelser, der henvises til i indlægssedlen, angiver, at der blev observeret effekt for en række doser fra 1.800 mg/dag til 3. 600 mg/dag; der blev dog ikke set nogen yderligere fordel ved doser større end 1. 800 mg/dag.,1
• Gralise er en extended-release gabapentin formulering, der også er FDA godkendt til PHN med en titrering tidsplan, der begynder med 300 mg på dag 1; 600 mg på dag 2; 900 mg på dage 3-6; 1.200 mg på dage, 7 til 10; på 1.500 mg på dage, 11 til 14; og 1.800 mg på dag 15, og derefter.2
• den tredje gabapentin-formulering til PHN – behandling er et andet produkt med forlænget frigivelse, Hori .ant. Startdosis er 600 mg om morgenen i 3 dage, øget til 600 mg to gange dagligt på dag 4 og derefter., En daglig dosis Hori .ant større end 1.200 mg gav ingen yderligere fordel på bekostning af bivirkninger.3

flere undersøgelser har evalueret off-label brug af gabapentin til behandling af andre neuropatiske smertetilstande. Et randomiseret, dobbeltblindt forsøg sammenlignede gabapentin med placebo hos 135 patienter med DPN i løbet af 8 uger. Resultaterne viste en statistisk fordel ved gabapentin sammenlignet med placebo i alle slutpunkter for smerteforbedring.,4 gabapentin dosering, der anvendes i denne undersøgelse var 900 mg/d for uge 1; for 1800 mg/d for uge 2; på 2.400 mg/d for uge 3, og 3,600 mg/d for uge 4. Alle patienter blev titreret op til en dosis på 3.600 mg/d, uanset effekt ved lavere doser. Patienter, som ikke kunne tåle denne dosis, blev titreret ned til den største tolerable dosis.

Af 84 patienter, der blev randomiseret til gabapentin gruppe, 56 (67%) var i stand til at tolerere 3,600 mg/d.4 i Løbet af den første uge, gabapentin resulterede i en forbedring i søvn forstyrrelser i forhold til placebo., I den anden uge resulterede gabapentin i forbedring i alle smertevurderingsskalaer sammenlignet med placebo. Af de 84 patienter i gabapentin-gruppen afsluttede 70 undersøgelsen, og 7 patienter trak sig tilbage på grund af bivirkninger (ADEs). De fleste ADEs rapporteret i de gabapentin gruppen var af mild til moderat intensitet, og de hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (23.8%), somnolens (22.6%), hovedpine (10.7%), diarré (10.7%), forvirring (8.3%) og kvalme (8.3%).4

en dobbeltblind crossover-undersøgelse (n=40) vurderede gabapentin til behandling af DPN., Den dosis af gabapentin, der anvendes i dette forsøg var meget lavere, med patienter, der titreres op hver
3 dage til en maksimal dosis på 900 mg/d. Punkterne evalueret i denne undersøgelse omfattede niveau af smerte på en visuel analog smerte skala (VAS), og scorer på den nuværende smerte intensitet skala, McGill pain questionnaire (MPQ), og den globale vurdering af smertelindring. Statistisk forbedring mellem gabapentin og placebo blev noteret i kun 1 slutpunktet, MPQ score, med en gennemsnitlig reduktion på 8,9 point for gabapentin i forhold til 2,2 point med placebo (P=0.03)., Ingen alvorlige ADEs blev noteret, og de mest almindelige Ades af gabapentin var døsighed, træthed og ubalance. Resultaterne af denne undersøgelse antyder, at gabapentin ikke er effektiv eller kun er minimalt effektiv til behandling af smertefuld DPN i en dosis på 900 mg/d.5

en søgning i Cochrane-databasen med systematiske anmeldelser blev udført for yderligere at undersøge doseringsregimer for neuropatisk smerte., I en anmeldelse at analysere 37 undersøgelser for gabapentin behandling af kroniske neuropatiske smerter, det vigtigste resultat var Initiativ på Metoder, Måling og Smerter Vurdering i Kliniske Forsøg (IMMPACT) definitioner for moderat og betydelig fordel i kroniske smerter undersøgelser.,6 Disse blev defineret som følger:

• 30% reduktion i smerte over baseline (moderat)
• 50% reduktion i smerte over baseline (betydelig)
• Meget eller meget bedre på Patient Global Impression of Change (PGIC) (moderat)
• Meget bedre på PGIC (betydelig)
• Gabapentin blev vist at være bedre end placebo i alle undersøgelserne for IMMPACT resultater. Undersøgelsen koncentrerede sig om gabapentindoser på 1.200 mg / d eller derover og rapporterede, at doser ved eller over denne tærskel var rimeligt effektive til behandling af forskellige neuropatiske smertetyper., Den øvre tærskel for maksimale effektive gabapentindoser varierede fra 2. 400 mg/d til 3.600 mg / d i de fleste undersøgte undersøgelser.6 tabel 1, på side 16, giver en mere detaljeret beskrivelse af de maksimale gabapentin-doser evalueret for forskellige neuropatiske smertetyper.

ADEs og tilbagetrækning priser til patienter, der tager gabapentin doser af 1.200 mg/d eller mere blev sammenlignet med de patienter, der tager placebo i 20 undersøgelser med 4,125 deltagere. Almindelige bivirkninger set var somnolens, døsighed og sedation., Disse forekom hos 14% af deltagerne i gabapentin-gruppen mod 5% af dem, der fik placebo. Data viste også gabapentin blev associeret med en højere forekomst af svimmelhed (19% mod 5%), perifert ødem (7% mod 2,2 pct.), og ataksi eller gangforstyrrelser (8.8% vs 1.1%). Antallet af alvorlige hændelser var ens mellem gabapentin-og placebogrupper. Toogtyve undersøgelser med 4.448 patienter rapporterede om deltagerudtag på grund af ADEs, hvilket forekom hos 11% af patienterne, der tog gabapentin, sammenlignet med 7, 9% af dem, der tog placebo.,6

misbrug efter markedsføring

eftermarkedsføringsrapporter har beskrevet symptomer på agitation, forvirring og desorientering ved pludselig tilbagetrækning af gabapentin. Tilfælde involverer normalt andre potentierende faktorer, såsom brugen af højere end anbefalede doser til ikke-godkendte indikationer, en historie med misbrug af poly-stof eller brugen af gabapentin til at lindre symptomer på tilbagetrækning fra andre stoffer.1 i en undersøgelse af postmortem toksikologi blev tilfælde, der testede positivt for gabapentin eller pregabalin, inkluderet for at bestemme, om misbrug af disse lægemidler bidrog til dødsulykker., Af de 13.766 undersøgte tilfælde var 0, 31% positive for gabapentin. Af gabapentin-sagerne blev 18,6% betragtet som misbrug, og 4,7% var forgiftninger. Et overvældende flertal af tilfælde af misbrug (87, 5%) involverede også opioidforgiftning, og 100% involverede alkohol og/eller opioider. Derudover blev et større antal pregabalin-tilfælde udpeget som misbrugssager end gabapentin-tilfælde (henholdsvis 48, 1% mod 18, 6%).7

konklusion

Gabapentin har tilstrækkelig bevis for dets effektivitet og sikkerhed ved behandling af neuropatisk smerte., Effektive behandlingsdoser af gabapentin til neuropatisk smerte har en tendens til at være højere sammenlignet med effektive behandlingsdoser til andre tilstande. Gabapentin er en relativt sikker medicin. De mest udbredte effekter, der ses, er døsighed, søvnighed og sedation. Det er nødvendigt at starte ved lavere doser gabapentin og titrere op til en terapeutisk dosis. Ataksi og somnolens synes at udvise et positivt dosis-respons forhold; derfor kan titrering af dosen af gabapentin hjælpe med at håndtere mulige ADEs.,