Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
PharmacodynamicsEdit
Doxepin er en reuptake hæmmer af serotonin og noradrenalin, eller en serotonin–noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI), og har yderligere antiadrenergic, antihistamin, antiserotonergic, og antikolinerge aktiviteter. Det er specielt en antagonist af histamin H1-og H2-receptorer, serotonin 5-HT2A-og 5-HT2C receptorer, α1-adrenerge receptor, og muskarine acetylcholin receptorer (M1–M5)., På samme måde som andre tricykliske antidepressiva ordineres do .epin ofte som et effektivt alternativ til SSRI-medicin. Do .epin er også en potent blokering af spændingsgatede natriumkanaler, og denne handling menes at være involveret i både dens dødelighed ved overdosering og dens effektivitet som smertestillende middel (herunder til behandling af neuropatisk smerte og som lokalbedøvelse)., De kræfter der af doxepin i form af sin receptor antagonisme, der specifikt er som følger:
- Meget stærk: Histamin H1-receptor
- Stærk: α1-adrenerge receptor, 5-HT2A og muskarine acetylcholin receptorer
- Moderat: 5-HT2C og 5-HT1A-receptorer
- Svag: α2-adrenerge og D2-receptorer
Baseret på dens IC50 værdier for mao-reuptake-hæmning, doxepin er relativt selektiv for hæmning af noradrenalin reuptake, med en langt svagere effekt på serotonin transporter., Selvom der er en signifikant effekt, der finder sted på et af de specifikke serotonergiske bindingssteder, er 5-HT2A serotoninreceptorundertypen. Der er ubetydelig indflydelse på dopamin genoptagelse.
Den vigtigste metabolit af doxepin, nordoxepin (desmethyldoxepin), er farmakologisk aktiv på samme måde, men i forhold til doxepin, er langt mere selektive som et noradrenalin reuptake inhibitor., I almindelighed, den demethylerede varianter af tertiær amin Tca som nordoxepin er meget mere potente hæmmere af noradrenalin reuptake, mindre potente hæmmere af serotonin reuptake, og mindre potente i deres antiadrenergic, antihistamin, og antikolinerge aktiviteter.
antidepressive doser af Do .epin defineres som 25 til 300 mg/dag, selvom de typisk er over 75 mg / dag., Antihistamindoser, herunder til dermatologiske anvendelser og som beroligende/hypnotisk for søvnløshed, anses for at være 3 til 25 mg, selvom højere doser mellem 25 og 50 mg og i nogle tilfælde endda op til 150 mg er blevet brugt til behandling af søvnløshed. Ved lave doser, under 25 mg, er do .epin en ren antihistamin og har mere beroligende virkning. På antidepressiv doser på over 75 mg, doxepin er mere stimulerende med antiadrenergic, antiserotonergic, og antikolinerge virkninger, og disse aktiviteter bidrager til dens bivirkninger.,
do Doepin er en blanding af (E) og (() stereoisomerer med et omtrentligt forhold på 85:15. Når do .epin blev udviklet, blev der ikke gjort nogen indsats for at adskille eller afbalancere blandingen efter dens syntese, hvilket resulterede i det asymmetriske forhold. (Do)-Do .epin er mere aktiv som en hæmmer af serotonin og noradrenalin genoptagelse end (e) – do .epin. Selektiviteten af doxepin til hæmning af noradrenalin reuptake over, at serotonin er sandsynligvis på grund af 85% tilstedeværelsen af (E)-doxepin i blandingen., De fleste andre tertiære Amin-TCAs som amitriptylin og imipramin udviser ikke E-is-isomerisme eller sådan blandingsasymmetri og er relativt mere afbalancerede hæmmere af serotonin og noradrenalin-genoptagelse.
som en hypnoticEdit
do .epin er en meget potent antihistamin, med dette er dens stærkeste aktivitet. Faktisk er do .epin blevet sagt at være den mest eller en af de mest potente H1-receptorantagonister til rådighed, hvor en undersøgelse finder en in vitro Ki på 0, 17 nM., Det er den mest potente og selektive H1-receptor antagonist af Tca (selv om den tetracykliske antidepressiv (TeCA) mirtazapin er lidt mere potente), og andre sederende antihistaminer, for eksempel over-the-counter diphenhydramin (Ki = 16 nM) og doxylamine (Ki = 42 nM), vis langt lavere affinitet for denne receptor i sammenligning. Affiniteten af doxepin til H1-receptoren er langt større end dens affinitet for andre steder, og 10 til 100 gange højere doser er nødvendige for antidepressive effekter., Selvom det ofte beskrives som et “beskidt lægemiddel” på grund af dets meget promiskuøse bindingsprofil, fungerer do .epin som en meget selektiv antagonist af H1-receptoren i meget lave doser (mindre end 10 mg; typisk 3 til 6 mg). Ved disse doser har det især ingen klinisk relevante antikolinerge virkninger, såsom mundtørhed eller kognitiv/hukommelsesnedsættelse, i modsætning til de fleste andre sederende antihistaminer, og har tilsvarende ingen virkning på andre receptorer, såsom adrenerge og serotoninreceptorer.,
H1-receptorantagonismen af Do .epin er ansvarlig for dens hypnotiske virkninger og dens effektivitet i behandlingen af søvnløshed i lave doser. Incidensen af bivirkninger med Do .epin og dets sikkerhed ved disse doser svarede til placebo i kliniske forsøg; de hyppigste bivirkninger var hovedpine og somnolens/sedation, begge med en forekomst på mindre end 5%. Andre bivirkninger undertiden forbundet med antihistaminer, herunder dagtimerne sedation, øget appetit, og vægtøgning, alle blev ikke observeret., Klinisk bevis for H1-receptorantagonister og TCA ‘ er til behandling søvnløshed viser blandet effektivitet og er begrænset i dens kvalitet på grund af svagheder som små prøvestørrelser og dårlig generaliserbarhed. Do .epin er imidlertid en unik og bemærkelsesværdig undtagelse; det er blevet godt undersøgt i behandlingen af søvnløshed og viser konsekvente fordele med fremragende tolerabilitet og sikkerhed. Bortset fra diphenhydramin og doxylamine, som har historiske godkendelse som hypnotika, doxepin er den eneste H1-receptor antagonist, som er specifikt godkendt til behandling af søvnløshed i Usa.,
effektstørrelserne af meget lavdosis do .epin til behandling af søvnløshed spænder fra små til mellemstore. Disse omfatter subjektive og objektive mål for søvn vedligeholdelse, søvn varighed, og søvn effektivitet. Omvendt viser meget lavdosis do .epin relativt svage effekter på søvninitiering og adskiller sig ikke signifikant fra placebo på denne foranstaltning. Dette er i modsætning til benzodiazepiner og nonbenzodiazepine (Z-medicin), hypnotika, som er desuden effektiv til at forbedre sleep onset ventetid., Det er imidlertid også i modsætning til højere doser af Do .epin (50 til 300 mg/dag), som har vist sig at reducere latenstiden markant til søvnbegyndelse. Et positivt dosis–respons forhold på søvnmål blev observeret for doser af Do .epin mellem 1 og 6 mg i kliniske studier, mens forekomsten af bivirkninger forblev konstant i dette dosisinterval hos både unge og ældre voksne. Forekomsten af bivirkninger syntes imidlertid at stige med længere behandlingsvarighed., En dosis do .epin så lav som 1 mg/dag viste sig at forbedre de fleste af de vurderede søvnforanstaltninger signifikant, men i modsætning til doserne 3 og 6 mg/dag var det ikke i stand til at forbedre vågetiden under søvn. Dette, sammen med større effektstørrelser med de højere doser, var sandsynligvis grundlaget for godkendelsen af doepepin 3 og 6 mg til søvnløshed og ikke dosis på 1 mg.
Ved meget lave doser har do .epin ikke vist seponering eller abstinenseffekter eller rebound søvnløshed. Vedvarende effektivitet uden tilsyneladende tolerance blev påvist i kliniske undersøgelser af op til 12 ugers varighed., Dette synes at være i modsætning til over-the-counter antihistaminer som diphenhydramin og doxylamine og alle andre første-generations antihistaminer, der er forbundet med den hurtige udvikling af tolerance og afhængighed (af dag 3 eller 4 af kontinuerlig dosering) og tab af hypnotisk virkning. Det er derfor, at de i modsætning til do .epin ikke anbefales til kronisk behandling af søvnløshed og anbefales kun til kortvarig behandling (dvs.1 uge)., Det er ikke helt klart, hvorfor doxepin og første-generations antihistaminer, der er anderledes i denne henseende, men det har været foreslået, at det kan have at gøre med den manglende selektivitet for de H1 receptor af sidstnævnte eller kan have at gøre med brugen af optimale doser. I modsætning til doepepin med meget lav dosis har de fleste første generations antihistaminer også markant antikolinerg aktivitet såvel som tilknyttede bivirkninger såsom mundtørhed, forstoppelse, urinretention og forvirring., Dette gælder især hos ældre mennesker, og antihistaminer med samtidig antikolinerge virkninger anbefales ikke til voksne over 65 år. Antikolinerg aktivitet kan især forstyrre de søvnfremmende virkninger af H1-receptorblokade.
Antagonisme af H1, 5-HT2A, 5-HT2C, og α1-adrenerge receptorer menes at have søvn-effekter og til at være ansvarlig for den beroligende virkning af Tca, herunder de af doxepin., Selvom do .epin er selektiv for H1-receptoren i doser lavere end 25 mg, kan blokade af serotonin og adrenerge receptorer også være involveret i de hypnotiske virkninger af Do .epin i højere doser. Men i modsætning til meget lave doser af doxepin, rebound søvnløshed og dagtimerne sedation er markant hyppigere end placebo med moderate doser (25 til 50 mg/dag) af lægemidlet. Derudover fandt en undersøgelse, at selv om sådanne doser af Do .epin forbedrede søvnforanstaltninger oprindeligt, gik de fleste af fordelene tabt ved kronisk behandling (med 4 uger)., På grund af begrænsede data er der dog behov for mere forskning i potentiel tolerance og abstinenseffekter af moderate doser af Do .epin. Ved disse doser af doxepin, tør mund, er en anticholinerge virkning, var almindelige (71%), og andre bivirkninger, såsom hovedpine (25%), øget appetit (21%) og svimmelhed (21%), var også ofte observeret, selv om disse negative effekter blev især ikke markant hyppigere end med placebo i den pågældende undersøgelse., Under alle omstændigheder er højere doser af Do .epin end meget lave doser forbundet med en øget grad af bivirkninger såvel som tilsyneladende tab af hypnotisk effektivitet ved kronisk behandling.
Doxepin i en dosis på 25 mg/dag i 3 uger, har vist sig at reducere cortisol niveauer med 16% hos voksne med kronisk søvnløshed, og for at øge melatonin produktionen af 26% i raske frivillige., Hos personer med neuroendokrine dysregulering i form af natlige melatonin-mangel formentlig på grund af kronisk søvnløshed, meget lav dosis doxepin blev fundet til at gendanne melatonin niveauer til nær-normale værdier efter 3 ugers behandling. Disse fund antyder, at normalisering af hypothalamus–hypofyse–adrenalaksen og den cirkadiske søvnvågningscyklus kan være involveret i de gavnlige virkninger af Do .epin på søvn og søvnløshed.,
CYP2D6 inhibitionEdit
Doxepin er blevet identificeret som en inhibitor af CYP2D6 in vivo i en undersøgelse af den menneskelige patienter, der behandles med 75 til 250 mg/dag for depression. Selvom det signifikant ændrede metaboliske forhold for sparteine og dets metabolitter, konverterede do .epin ikke nogen af patienterne til en anden metaboliseringsfænotype (f.eks. Ikke desto mindre kan do .epins hæmning af CYP2D6 være af klinisk betydning.,
PharmacokineticsEdit
AbsorptionEdit
Doxepin er godt absorberes fra mave-tarmkanalen, men mellem 55 og 87% gennemgår first-pass metabolisme i leveren, hvilket resulterer i en gennemsnitlig oral biotilgængelighed på ca 29%. Efter et enkelt meget lav dosis 6 mg, peak plasma niveau af doxepin er 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) på 3 timer uden mad og 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L) på 6 timer med mad. Plasmakoncentrationer af Do .epin med antidepressive doser er langt større, mellem 50 og 250 ng/mL (180 til 900 nmol/L)., Område-under-kurve niveauer af lægemidlet øges betydeligt, når det tages sammen med mad.
DistributionEdit
Doxepin er vidt udbredt i hele kroppen og er ca 80% plasma protein-bundet, specielt til albumin og α1-acid glycoprotein.
MetabolismEdit
do .epin metaboliseres i vid udstrækning af leveren via o .idation og N-demethylering. Dens stofskifte er meget stereoselektiv., Baseret på in vitro-forskning, de store enzymer, der er involveret i metabolismen af doxepin er cytochrom P450 enzymer, som CYP2D6 og CYP2C19, med CYP1A2, CYP2C9 og CYP3A4 også involveret i et mindre omfang. De vigtigste aktive metabolit af doxepin, nordoxepin, er hovedsagelig dannet af CYP2C19 (>50% tilskud), mens CYP1A2 og CYP2C9 er involveret i et mindre omfang, og CYP2D6 og CYP3A4 er ikke involveret. Både doxepin og nordoxepin er hydroxylerede hovedsageligt af CYP2D6, og både doxepin og nordoxepin er også omdannet til glucuronid konjugater., Eliminationshalveringstiden for do .epin er omkring 15-18 timer, mens halveringstiden for nordo .epin er omkring 28-31 timer. Op til 10% af de kaukasiske individer viser væsentligt reduceret metabolisme af Do .epin, der kan resultere i op til 8 gange forhøjede plasmakoncentrationer af lægemidlet sammenlignet med normalt.nordo Nordepin er en blanding af (E) og (() stereoisomerer på samme måde som do .epin., Der henviser til, at farmaceutiske doxepin leveres i en omtrentlig 85:15 ratio blanding af (E)- og (Z)-stereoisomerer og plasma koncentrationer af doxepin forblive stort set den samme som dette forhold med behandling, plasma niveauer af (E)- og (Z)-stereoisomerer af nordoxepin, på grund af stereoselective metabolisme af doxepin af cytokrom P450-enzymer, er ca 1:1.
EliminationEdit
Doxepin er elimineret primært i urinen og overvejende i form af glucuronid konjugater, med mindre end 3% af dosis udskilles uændret som doxepin eller nordoxepin.,
PharmacogeneticsEdit
Da doxepin er hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19, genetiske variationer i gener, der koder for disse enzymer, som kan påvirke stofskiftet, der fører til ændringer i koncentrationerne af stoffet i kroppen. Øgede koncentrationer af Do .epin kan øge risikoen for bivirkninger, herunder antikolinerge og bivirkninger i nervesystemet, mens nedsatte koncentrationer kan reducere lægemidlets effektivitet.,
individer kan kategoriseres i forskellige typer cytokrom P450-metabolisatorer afhængigt af hvilke genetiske variationer de bærer. Disse metaboliizerer typer omfatter dårlig, mellemliggende, omfattende, og ultrarapid metaboliizersers. De fleste mennesker er omfattende metabolisatorer og har “normal” metabolisme af Do .epin. Dårlige og mellemliggende metabolisatorer har reduceret stofskiftet af lægemidlet sammenlignet med omfattende metabolisatorer; patienter med disse metaboliseringstyper kan have en øget sandsynlighed for at opleve bivirkninger., Ultrarapid metaboliseringsgrad nedbryde doxepin meget hurtigere end omfattende metaboliseringsgrad; patienter med denne metabolizer type kan have en større chance for at opleve farmakologiske fiasko.
En undersøgelse vurderede metabolisme af en enkelt 75 mg oral dosis af doxepin i raske frivillige med genetiske polymorfier i CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19 enzymer. I ekstensive CYP2D6 -, mellem-og dårlige metabolisatorer var den gennemsnitlige clearance for (e) – do .epin henholdsvis 406, 247 og 127 L/time (~3 gange forskel mellem omfattende og dårlig)., 2 gange lavere i omfattende forhold til dårlige CYP2D6-metabolisatorer, hvilket indikerer en signifikant rolle af CYP2D6 i first-pass-metabolismen af (e) – do .epin. Clearance af (e)-do .epin hos langsomt CYP2C9-metabolisatorer blev også signifikant reduceret ved 238 l/time. CYP2C19 var involveret i metabolismen af (Z)-doxepin med regnskabsafslutningen priser 191 L/time i CYP2C19 omfattende metaboliseringsgrad og 73 L/time i fattige metabolisatorer (~2,5-fold forskel)., Område-under-the-kurve (0-48 timer) niveauer af nordoxepin var afhængig af genotype CYP2D6 med gennemsnitsværdier på 1,28, 1.35, og 5.28 nM•L/time i CYP2D6 ekstensiv, middel og dårlig metaboliseringsgrad, henholdsvis (~4-fold forskel mellem store og fattige). Samlet set synes do .epinmetabolismen at være meget stereoselektiv, og CYP2D6-genotype har stor indflydelse på farmakokinetikken af (e) – do .epin., Desuden CYP2D6 fattige metabolisatorer, samt patienter, der tager potente CYP2D6-hæmmere (som potentielt kan konvertere en CYP2D6 omfattende metabolizer ind i en dårlig metabolizer), kan være en øget risiko for skadelige virkninger af doxepin på grund af deres langsommere clearance af stoffet.en anden undersøgelse vurderede do .epin-og nordo .epin-metabolismen hos CYP2D6 ultrahurtige, omfattende og dårlige metabolisatorer efter en enkelt oral dosis på 75 mg. De fandt op til mere end 10 gange variation i den samlede eksponering for do .epin og nordo .epin mellem de forskellige grupper., Forskerne foreslog, at for at opnå en tilsvarende eksponering, baseret på en gennemsnitlig dosis på 100%, doseringen af doxepin kan justeres til 250% i ultra-hurtig metaboliseringsgrad, 150% i omfattende metaboliseringsgrad, 50% i de mellemliggende metaboliseringsgrad, og 30% i de fattige metaboliseringsgrad.