Dexmedetomidin
Dexmedetomidin (Precedex), den dextro-optisk isomer af medetomidine, er en farmakologisk selektiv α2-agonist med beroligende, angstdæmpende og smertestillende egenskaber, der er blevet undersøgt grundigt hos voksne i forskellige settings1377–1383, men i børn og kun i begrænset omfang.600,1384–1389 Dexmedetomidin er medlem af den samme klasse af beroligende/angstdæmpende/analgetika som clonidin, men adskiller sig fra clonidin i, at dets affinitet for α2 sammenlignet med α1-receptorer er ottedoblet større., I anæstesi og intensiv pleje udvikles dette middel i øjeblikket som et IV-beroligende middel til proceduremæssig sedation og som et bedøvelsesmiddel under operationen. Udnyttelse af de .medetomidins større selektivitet for α2-receptorer tilbyder en ny og interessant ny medicin til vores farmakologiske armamentarium.
de .medetomidin udøver sine virkninger på adskillige organsystemer via adren-adrenoceptorer. Disse sympatiske adrenoceptorer kategoriseres som enten α1-og22-receptorer, baseret på receptorselektivitet.,1390 sidstnævnte er yderligere opdelt i tre undertyper: A2A, A2B og A2C adrenoceptorer ifølge ligandbinding. Α2-agonisterne, såsom de .medetomidin, binder alle tre receptorsubtyper, selvom receptorsubtypebindingen kan variere med dosen af de .medetomidin. Adren2-adrenoceptorerne udløser respons ved at aktivere g-proteiner. Den fælles vej for effektorresponsen på de .medetomidin er sympatholyse eller undertrykkelse af det sympatiske nervesystem., Afhængig af den specifikke receptor, der aktiveres, kan α2-agonister forårsage hypotension, bradykardi, sedation, analgesi, dæmpning af rysten og en række andre fysiologiske reaktioner.
α2-adrenoceptorerne er placeret allestedsnærværende i hele kroppen. I CNS er de primært placeret i locus ceruleus, rygmarv og autonome nerver. CNS-manifestationerne af α2-agonister inkluderer sedation og An .iolyse, som begge formidles gennem locus ceruleus. Sedation kan også medieres af inhibition2-agonist-hæmning af de stigende noradrenalin-veje., Analgesi medieres primært via rygmarven, selv om der er tegn på, at supraspinal og perifere nerver kan bidrage til denne effekt samt. Kardiovaskulære manifestationer af adren2 adrenoceptorer omfatter handlinger på hjertet og på perifer vaskulatur.1390 den primære virkning af adren2-adrenoceptorer på hjertet er en kronotrop virkning, hvor hjerterytmen bremser ved at blokere cardioacceleratornerverne såvel som ved at forstærke vagal aktivitet. Α2-agonistvirkningen på de autonome ganglier inkluderer faldende sympatisk udstrømning, hvilket fører til hypotension og bradykardi., Handlinger på perifer vaskulatur afhænger af dosen af de .medetomidin: vasodilatation er resultatet af sympatholyse, som forekommer ved lave doser, og vasokonstriktion er resultatet af direkte virkning på glatte muskler ved høje doser. I det perifere nervesystem er adren2-adrenoceptorer placeret på både de presynaptiske og postsynaptiske kryds.1390 den presynaptiske og postsynaptiske virkning af α2-agonister mindsker frigivelsen af noradrenalin og hæmmer sympatisk aktivitet., Andre manifestationer af adren2-adrenoceptorer inkluderer hæmning af rysten såvel som fremme af diurese, skønt de mekanismer, hvormed disse udføres, forbliver undvigende.1390,1391
den foretrukne indgivelsesvej for de .medetomidin er IV-ruten, selvom andre er undersøgt. I børn, farmakokinetik, en 10-minutters infusion af dexmedetomidin, 0.33, 0.66, eller 1 µg/kg,1389 gav en hurtig omfordeling (α-fase)-halveringstid på 9 minutter og en langsom (β-fase) afskaffelse fase med en halveringstid på 2 timer, svarende til voksne.,1378,1381,1383,1391-1393 der synes ikke at være nogen dosisafhængig kinetik hos børn. De .medetomidin er 93% proteinbundet hos børn,1389,1391 binding til albumin og α1-syre glycoprotein. De .medetomidins farmakokinetik er også undersøgt efter parenteral (IM), bukkal og oral administration.1394 parenteral fødsel gav samme kinetik som IV, buccal gav en 82% biotilgængelighed, og orogastrisk gav kun en 16% biotilgængelighed. Data fra voksne indikerer begrænsede virkninger af nyresvigt på kinetikken af de .medetomidin.,1395 de .medetomidin metaboliseres omfattende i leveren, hvor 40% metaboliseres af CYP450 2D6 ISO .ym.1391 efter metabolisme til methyl-og glucuronidkonjugater udskilles 95% af de .medetomidin via nyrerne.1396 der synes ikke at være tegn på, at de .med-ETOMIDIN interfererer med farmakokinetikken af andre lægemidler, der er substrater for CYP450 2D6 metabolisme.1396
de .medetomidin formuleres som en koncentreret opløsning i en 2 mL dosis., Efter fortynding med normal saltvand, lakteret Ringers opløsning eller D5.til en passende koncentration, kan de .medetomidin leveres med sprøjtepumpe. Aktuelle doseringsanbefalinger for de .medetomidin begynder med en belastningsdosis efterfulgt af en infusion,1386,1387,1389, selvom nogle springer over belastningsdosis under generel anæstesi og kun administrerer en konstant infusion. Den anbefalede belastningsdosis er 1 µg/kg de .medetomidin infunderet over 10 minutter, selvom der er rapporteret belastningsdoser mellem 0, 5 og 2, 5GG / kg.,600,1386-1388,1397 formålet med infusion af belastningsdosis over 10 minutter (i modsætning til en hurtig IV-bolus) er at dæmpe sværhedsgraden af den hypertension, der kan forekomme ved bolusadministration. Efter afslutning af belastningsdosis skal de .medetomidin infunderes ved 0, 5 til 1 µg/kg/time.,600,1386–1388,1397 (Bemærk: dexmedetomidin er tilført i mikrogram per kg per time, ikke mikrogram per kilogram pr minut)1203-1206,1214 I Usa, dexmedetomidin er kun godkendt til infusion op til 24 timer, selv om der findes data, der attesterer, at hæmodynamisk stabilitet selv efter infusioner af længere varighed.1398
farmakodynamiske virkninger af de .medetomidin er blevet undersøgt grundigt hos voksne, mens de første publikationer hos børn var anekdotiske i form af sagsrapporter.,1384-1387 for nylig har undersøgelser hos børn beskrevet farmakokinetikken såvel som en række farmakodynamiske virkninger i randomiserede, kontrollerede forsøg.600,1388,1389 sammenlignet med propofol til sedation under MR, giver de .medetomidin tilstrækkelig sedation under scanningen, men har en langsommere restitutionsprofil.1398,1399 en af de største fordele ved de .medetomidin i forhold til andre sedativer er dens åndedrætsvirkninger, som er minimale hos voksne og børn.,1379,1382–1384,1386,1389,1400 Selv om dexmedetomidin blunts CO2-respons-kurve,1401 det ikke føre til ekstrem hypoksi eller hyperkapni. Faktisk opretholdes respirationsfrekvens, CO2-spænding og iltmætning generelt under de .medetomidinsedation hos børn.600,1388,1389
i modsætning hertil skaber de kardiovaskulære virkninger af de .medetomidin en vis bekymring. De .medetomidin nedsætter hjertefrekvensen på en dosisafhængig måde hos børn.1382,1383,1387,1389 denne effekt tilskrives en centralt medieret sympatisk tilbagetrækning, hvilket resulterer i ureguleret kolinerg aktivitet., Bradykardi er rapporteret hos spædbørn, der blev behandlet med de .med-etomidin, med den langsomste hjerterytme rapporteret hos et spædbarn, der også havde modtaget digo .in.1402 reduktion af dosen af de .medetomidin genopretter hjertefrekvensen til normale værdier. Administration af antikolinergika eller anden medicin for at øge hjerterytmen under de .medetomidin-induceret bradykardi er normalt ikke påkrævet. Andre arytmier end bradykardi og sinusarytmi er ikke rapporteret med de .med-etomidin hos børn.,
de .medetomidin øger forbigående det systoliske blodtryk ved store doser hos voksne og nedsætter derefter det systoliske blodtryk, når dosis aftager; begge responser forekommer på en dosisafhængig måde.1377,1380,1382,1383 hos børn er der ikke rapporteret om forbigående stigninger i blodtrykket, selvom dosisafhængige fald i systolisk blodtryk er rapporteret bredt.1389 nedsættelse af dosis af de .medetomidin og indgivelse af en bolus af afbalanceret saltopløsning gendanner blodtrykket til normale værdier hos børn; behovet for vasopressorer er ikke rapporteret.,
kvantificering af den MAC-sparsomme virkning af de .medetomidin har vist sig at være vanskelig. Tre undersøgelser har anslået, MAC for isofluran eller sevofluran i voksne på to doser af dexmedetomidin; høj (0.6-0.7 ng/mL) og lav (0.36-0.3 ng/mL) dosis.1383,1403,1404 MAC-besparende effekt af høj-dosis dexmedetomidin varierede fra 17% til 50% og lav-dosis dexmedetomidin fra 0% til 35%. Det er derfor vanskeligt at forudsige den nøjagtige MAC-reducerende virkning af de .medetomidin på sevofluran og isofluran hos voksne. Lignende data hos børn har ikke været forestående.,
de .medetomidin giver en interessant sedationskvalitet, der tillader ophidselse med mild stimulering.1389 manglen på respirationsdepression adskiller dette beroligende middel fra opioider, ben .odia .epiner og andre beroligende midler. Det er blevet undersøgt for sedation hos børn til en række forskellige formål, herunder radiologiske procedurer såsom MRI.600,1386-1388
de .medetomidin giver en beskeden grad af analgesi, hvilket reducerer behovet for, men ikke fuldstændigt at erstatte opioider og andre analgetika. Flere undersøgelser viste, at det sparer opioidbehov under operationen.,1381,1391,1405
CNS-virkningerne af de .medetomidin er blevet behandlet hos dyr og til dels hos mennesker.1406 dataene antyder, at de .medetomidin nedsætter cerebral blodgennemstrømning ved direkte vasokonstriktion af den glatte muskel i de cerebrale blodkar og indirekte via en neural stieffekt på karene. Hos mennesker reducerer de .medetomidin cerebral blodgennemstrømning 30% bestemt ved positronemissionstomografi såvel som Dopplermålinger af den midterste cerebrale arterie., Interessant nok blev både CO2-responsen og autoreguleringen af cerebral blodgennemstrømning bevaret ved hjælp af Doppler-målinger af cerebrale blodkar hos voksne frivillige. Når de .medetomidin blev infunderet, før der blev introduceret en inhalationsanæstetikum, svækkede de .medetomidinen cerebral vasodilatation induceret af inhalationsanæstetika.
interaktionen mellem de .medetomidin og fremkaldte potentialer er hidtil kun undersøgt i begrænset forstand. De .medetomidin undertrykker sensoriske fremkaldte potentialer, men for det meste er potentialerne tilstrækkelige til evalueringer.,1407 tilsvarende reduceres motor evokerede potentialer på en dosisafhængig måde under de .medetomidininfusion, men er ikke desto mindre målbare.1408 yderligere undersøgelser er nødvendige for fuldt ud at belyse virkningerne af de .medetomidin på fremkaldte potentialer hos børn.
Emergence delirium har vist sig at være en interessant efterfølger efter sevofluran og desfluran anæstesi hos børn.1409 en række medikamenter har vist sig at dæmpe forekomsten af delirium efter anæstesi, herunder de .medetomidin.,1410 Dexmedetomidin nedsætter forekomsten af agitation efter sevofluran anæstesi: efter en infusion af dexmedetomidin (0.2 µg/kg/time) opsving var ikke prolonged1411 der henviser til, at efter en enkelt dosis på 0,5 µg/kg 5 minutter inden udgangen af kirurgi, fremkomsten blev forlænget.1412 yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere cost-benefit-forholdet for denne indikation.
interaktionen mellem de .medetomidin og neuromuskulær blokade er blevet undersøgt under afbalanceret anæstesi med propofol og alfentanil.,1413 hos voksne reducerede de .medetomidin titchitch-responsen (T1) efter rocuronium 7%, skønt dette ikke blev anset for at være klinisk vigtigt. Nuværende beviser underbygger ikke nogen klinisk signifikant interaktion mellem de .medetomidin og neuromuskulær blokade.