KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Den handling af ibandronate på knoglevæv er baseret på dets affinitet for hydroxyapatit, som er en del af mineralske matrix af knoglen. Ibandronat hæmmer osteoklastaktiviteten og reducerer knogleresorption og omsætning. Hos postmenopausale kvinder reducerer det den forhøjede hastighed af knogleomsætning, hvilket i gennemsnit fører til en nettogevinst i knoglemasse.,
farmakodynamik
osteoporose er kendetegnet ved nedsat knoglemasse og øget brudrisiko, oftest ved rygsøjlen, hoften og håndleddet. Diagnosen kan bekræftes ved konstatering af lav knoglemasse, bevis for brud på røntgenstråle, en historie med osteoporotisk brud eller højdetab eller kyphose, der indikerer rygsøjlebrud. Mens osteoporose forekommer hos både mænd og kvinder, er det mest almindeligt blandt kvinder efter overgangsalderen. Hos raske mennesker er knogledannelse og resorption tæt forbundet; gamle knogler resorberes og erstattes af nydannet knogle., Ved postmenopausal osteoporose overstiger knogleresorption knogledannelse, hvilket fører til knogletab og øget risiko for brud. Efter overgangsalderen øges risikoen for brud på rygsøjlen og hoften; cirka 40% af 50-årige kvinder vil opleve et osteoporose-relateret brud i deres resterende levetid.,
BONIVA produceret biokemiske ændringer tegn på dosis-afhængige hæmning af knogleresorption, herunder falder af biokemiske markører for knogle collagen nedbrydning (f.eks deoxypyridinolin, og cross-linked C-telopeptide af kollagen Type i) i det daglige dosis størrelsesordenen 0,25 mg-5 mg-og når-månedlige doser fra 100 mg til 150 mg i postklimakterielle kvinder.
behandling med 2.,5 mg daglig BONIVA resulterede i fald i biokemiske markører for knogleomsætning, herunder urin C-terminal telopeptid af type I kollagen (UCT.) og serum osteocalcin, til niveauer svarende til dem hos premenopausale kvinder. Ændringer i markører for knogledannelse blev observeret senere end ændringer i resorptionsmarkører som forventet på grund af den koblede natur af knogleresorption og dannelse. Behandling med 2, 5 mg daglig BONIVA nedsatte niveauer af UCT.inden for 1 måned efter behandlingsstart og nedsatte niveauer af osteocalcin inden for 3 måneder., 64% under basisværdier ved 6 måneders behandling og forblev stabil med fortsat behandling i op til 3 år. Efter behandlingsophør er der en tilbagevenden til forbehandling baseline satser for forhøjet knogleresorption forbundet med postmenopausal osteoporose.
I en 1-år, undersøgelse, der sammenligner én gang månedligt vs. én gang daglig oral dosering regimer, median reduktion fra baseline i serum CTX værdier var -76% for patienter behandlet med 150 mg én gang månedligt regime og -67% for patienter behandlet med 2,5 mg dagligt., I en 1-årig forebyggelsesundersøgelse, der sammenlignede BONIVA 150 mg en gang om måneden med placebo, var det mediane placebo-subtraherede fald i Sct.-49, 8%.
farmakokinetik
Absorption
absorptionen af oralt ibandronat forekommer i den øvre mave-tarmkanal. Plasmakoncentrationerne stiger dosis-lineært op til 50 mg oralt og stiger ikke-lineært over denne dosis.
Efter oral dosering, er det tid til maksimalt observeret plasma-ibandronate koncentrationer, der varierede fra 0,5 til 2 timer (median 1 time) i fastede raske postmenopausale kvinder., Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed af 2, 5 mg ibandronat var omkring 0, 6% sammenlignet med intravenøs dosering. Absorptionsomfanget forringes af mad eller drikkevarer (bortset fra almindeligt vand). 90%, når BONIVA administreres samtidig med en standard morgenmad i sammenligning med biotilgængelighed observeret hos fastende personer. Der er ingen meningsfuld reduktion i biotilgængeligheden, når ibandronat tages mindst 60 minutter før et måltid., Imidlertid reduceres både biotilgængeligheden og effekten på knoglemineraltæthed (BMD), når mad eller drikkevarer indtages mindre end 60 minutter efter en ibandronatdosis.
Distribution
efter absorption binder ibandronat enten hurtigt til knogler eller udskilles i urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 L, og mængden af dosis, der fjernes fra cirkulationen via knoglen, estimeres til at være 40% til 50% af den cirkulerende dosis. In vitro-proteinbinding i humant serum var 99, 5% til 90.,9% over en ibandronate koncentration intervallet 2 til 10 ng/mL i en undersøgelse og ca 85.7% over en koncentration vifte af 0,5 til 10 ng/mL i en anden undersøgelse.
metabolisme
ibandronat undergår ikke levermetabolisme og hæmmer ikke det hepatiske cytokrom P450-system. Ibandronat elimineres ved renal udskillelse. Baseret på en rotteundersøgelse synes ibandronat-sekretorisk vej ikke at omfatte kendte sure eller basiske transportsystemer involveret i udskillelsen af andre lægemidler. Der er ingen tegn på, at ibandronat metaboliseres hos mennesker.,
Elimination
den del af ibandronat, der ikke fjernes fra cirkulationen via knogleabsorption, elimineres uændret af nyrerne (cirka 50% til 60% af den absorberede dosis). Uabsorberet ibandronat elimineres uændret i fæces.
plasmaeliminationen af ibandronat er multifasisk. Dets renale clearance og fordeling i knogler tegner sig for et hurtigt og tidligt fald i plasmakoncentrationer og når 10% af CMA.inden for henholdsvis 3 eller 8 timer efter intravenøs eller oral administration., Dette efterfølges af en langsommere clearance fase som ibandronat omfordeler tilbage i blodet fra knogle. Den observerede tilsyneladende terminale halveringstid for ibandronat afhænger generelt af den undersøgte dosis og af analysens følsomhed. Den observerede tilsyneladende terminale halveringstid for 150 mg ibandronat-tabletten ved oral administration til raske postmenopausale kvinder varierer fra 37 til 157 timer.
Total clearance af ibandronat er lav, med gennemsnitsværdier i området 84 til 160 mL / min., 60 mL / min hos raske postmenopausale kvinder) tegner sig for 50% til 60% af total clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem de tilsyneladende totale og renale clearances afspejler sandsynligvis knogleoptagelse af lægemidlet.
Specifikke Populationer
Pædiatri
farmakokinetik af ibandronate er ikke blevet undersøgt hos patienter under 18 år.,
geriatrisk da ibandronat ikke vides at blive metaboliseret, forventes den eneste forskel i ibandronat elimination for geriatriske patienter versus yngre patienter at relatere til progressive aldersrelaterede ændringer i nyrefunktionen.
køn
biotilgængeligheden og farmakokinetikken af ibandronat er ens hos både mænd og kvinder.
Race
farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke undersøgt.,
nyreinsufficiens
Renal clearance af ibandronate i patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er lineært relateret til kreatinin-clearance (CLcr).
Efter en enkelt dosis på 0,5 mg ibandronate ved intravenøs administration, patienter med CLcr 40 til 70 mL/min, havde 55% højere eksponering (AUC∞) end den eksponering, der er observeret i fag med CLcr større end 90 mL/min. Patienter med CLcr mindre end 30 mL / min havde mere end en dobbelt stigning i eksponeringen sammenlignet med eksponeringen for raske forsøgspersoner (se dosering og ADMINISTRATION).,
nedsat leverfunktion
Der er ikke udført undersøgelser for at vurdere farmakokinetikken af ibandronat hos patienter med nedsat leverfunktion, da ibandronat ikke metaboliseres i den humane lever.
Lægemiddelinteraktionsundersøgelser
produkter, der indeholder calcium og andre multivalente kationer (såsom aluminium, magnesium, jern), herunder mælk, mad og antacida, vil sandsynligvis forstyrre absorptionen af ibandronat, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne i dyreforsøg.,
H2-Blokkere
En farmakokinetisk interaktion undersøgelse hos raske frivillige, der viste, at 75 mg ranitidine (25 mg injiceret intravenøst 90 og 15 minutter før og 30 minutter efter ibandronate administration) steg den orale biotilgængelighed af 10 mg ibandronate med omkring 20%. Denne grad af stigning anses ikke for at være klinisk relevant.
animalsk farmakologi
dyreforsøg har vist, at ibandronat er en hæmmer af osteoklastmedieret knogleresorption., I Schenk-assayet hos voksende rotter hæmmede ibandronat knogleresorption og øget knoglevolumen baseret på histologisk undersøgelse af tibialmetafyserne. Der var ingen dokumentation af nedsat mineralisering ved den højeste dosis på 5 mg/kg/dag (subkutant), hvilket er 1000 gange den laveste antiresorptiv dosis på 0,005 mg/kg/dag i denne model, og 5000 gange den optimale antiresorptiv dosis på 0,001 mg/kg/dag i alderen ovariectomized rotte. Dette indikerer, at BONIVA administreret i terapeutiske doser sandsynligvis ikke inducerer osteomalacia.,
langvarig daglig eller en gang om måneden intermitterende administration af ibandronat til ovariektomiserede rotter eller aber var forbundet med undertrykkelse af knogleomsætning og stigning i knoglemasse. I både rotter og aber, vertebrale BMD, trabecular tæthed, og biomekaniske styrke blev forøget dosis-afhængig, ved doser op til 15 gange den anbefalede humane daglig oral dosis på 2,5 mg, eller samlede månedlige doser på op til 8 gange (rotte) eller 6 gange (abe) den anbefalede menneskelige én gang månedlig oral dosis på 150 mg, der er baseret på kroppens overfladeareal (mg/m2) eller arealet under kurven (AUC) sammenligning., Hos aber opretholdt ibandronat den positive sammenhæng mellem knoglemasse og styrke ved ulna og lårbenshalsen. Ny knogle dannet i nærvær af ibandronat havde normal histologisk struktur og viste ikke mineraliseringsfejl.,
Kliniske Undersøgelser
Behandling Af Postmenopausale Osteoporose
Daglig Dosering
Den effektivitet og sikkerhed af BONIVA blev vist i et randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret, multinationale undersøgelse (Undersøgelse, Behandling) af 2946 kvinder i alderen 55 til 80 år, som var i gennemsnit 21 år postmenopause, der havde lsbmd 2 til 5 SD under præmenopausale middelværdi (T-score) i mindst én ryghvirvel , og der var 1 til 4 udbredt vertebrale frakturer. BONIVA blev evalueret ved orale doser på 2, 5 mg dagligt og 20 mg intermitterende., Det vigtigste resultatmål var forekomsten af nye radiografisk diagnosticerede vertebrale frakturer efter 3 års behandling. Diagnosen af en incident vertebral fraktur var baseret på både kvalitativ diagnose af radiologen og kvantitativt morfometrisk kriterium. Det morfometriske kriterium krævede dobbelt forekomst af 2 hændelser: et relativt højdeforhold eller relativ højdereduktion i en rygsøjle på mindst 20% sammen med mindst et absolut 4 mm fald i højden. Alle kvinder fik 400 internationale enheder D-vitamin og 500 mg calciumtilskud pr.,
Effekt på Fraktur Hyppigheden
BONIVA 2,5 mg dagligt betydeligt reduceret forekomsten af nye vertebrale (primære effekt-måling) og af nye og forværring af vertebrale frakturer. I løbet af den 3-årige undersøgelse, risikoen for vertebral fraktur var 9,6% i placebo-behandlede kvinder og 4,7% i kvinder behandlet med BONIVA 2,5 mg (p<0.001) (se Tabel 3).,
tabel 3 effekt af BONIVA på forekomsten af Vertebral fraktur i den 3-årige osteoporose-Behandlingsundersøgelse*
knoglemineraltæthed (BMD)
BONIVA øgede signifikant BMD ved lændehvirvelsøjlen og hoften i forhold til behandling med placebo. I den 3-årige osteoporose-behandlingsundersøgelse frembragte BONIVA 2, 5 mg dagligt stigninger i lændehvirvelsøjlen BMD, der var progressive over 3 års behandling og var statistisk signifikante i forhold til placebo efter 6 måneder og på alle senere tidspunkter. Lændehvirvelsøjlen BMD steg med 6, 4% Efter 3 års behandling med 2.,5 mg daglig BONIVA sammenlignet med 1, 4% i placebogruppen. Tabel 4 viser de signifikante stigninger i BMD, der ses ved lændehvirvelsøjlen, total hofte, lårbenshals og trochanter sammenlignet med placebo.
Tabel 4 Betyde Ændring i Procent i BMD fra Baseline til Endpoint i Patienter, der er Behandlet Dagligt med BONIVA 2,5 mg eller Placebo i 3 År Osteoporose Behandling, Undersøgelse*
Knogle Histologi
virkningerne af BONIVA 2,5 mg daglig på knogle histologi blev evalueret i hoftebenskammen biopsier fra 16 kvinder efter 22 måneders behandling og 20 kvinder efter 34 måneder af behandlingen.,
den histologiske analyse af knoglebiopsier viste knogler af normal kvalitet og ingen indikation af osteomalacia eller en mineraliseringsdefekt.
én Gang Månedlig Dosering
Den effektivitet og sikkerhed af BONIVA en gang om måneden blev vist i et randomiseret, dobbelt-blind, multinationale, noninferiority retssag i 1602 kvinder i alderen 54, 81 år, der i gennemsnit var 18 år postmenopause, og havde L2-L4 lumbal BMD T-score under -2.5 SD-ved baseline., Det primære effektmål var den sammenligning af den procentvise ændring fra forsøgsstart i lsbmd efter 1 års behandling med én gang månedlig ibandronate (100 mg, 150 mg) daglig ibandronate (2,5 mg). Alle patienter fik 400 internationale enheder D-vitamin og 500 mg calciumtilskud pr.
forebyggelse af postmenopausal osteoporose
daglig dosering
sikkerheden og effektiviteten af BONIVA 2.,5 mg dagligt til forebyggelse af postmenopausal osteoporose blev påvist i en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret 2-årig undersøgelse (forebyggelsesundersøgelse) af 653 postmenopausale kvinder uden osteoporose ved baseline. Kvinderne var i alderen 41 til 82 år, var i gennemsnit på 8,5 år postmenopause, og havde lumbal BMD T-score større end -2.5. Kvinder blev stratificeret efter tid siden overgangsalderen (1 til 3 år, større end 3 år) og baseline lændehvirvelsøjlen BMD (T-score: større end -1, -1 til -2, 5). Undersøgelsen sammenlignede dagligt BONIVA ved tre dosisniveauer (0, 5 mg,1, 0 mg, 2.,5 mg) med placebo. Alle kvinder fik 500 mg supplerende calcium pr.
det primære effektmål var ændringen i BMD i lændehvirvelsøjlen efter 2 års behandling. BONIVA2.5 mg dagligt resulterede i en gennemsnitlig stigning i lsbmd på 3,1% sammenlignet med placebo efter 2 års behandling. Stigninger i BMD blev set på 6 måneder og på alle senere tidspunkter. Uanset tidspunktet siden overgangsalderen eller graden af allerede eksisterende knogletab resulterede behandling med BONIVA i et højere BMD-respons ved lændehvirvelsøjlen sammenlignet med placebo i alle fire baseline-lag .,
Sammenlignet med placebo, behandling med BONIVA 2,5 mg dagligt øges BMD af den samlede hip med 1,8%, femoral neck med 2,0%, og trochanter med 2,1%.
én Gang Månedlig Dosering
sikkerheden og effekten af BONIVA 150 mg én gang månedligt til forebyggelse af postmenopausal osteoporose blev vist i et randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret 1-årig undersøgelse (Månedlige Forebyggelse Undersøgelse) af 160 postmenopausale kvinder med lav knoglemasse ved baseline (T-score på -1 til -2.5). Kvinder i alderen 46 Til 60 år var i gennemsnit 5,4 år efter overgangsalderen., Alle kvinder modtog 400 internationale enheder af D-vitamin og 500 mg calciumtilskud dagligt.
det primære effektmål var den relative ændring i BMD ved lændehvirvelsøjlen efter 1 års behandling. BONIVA 150 mg én gang månedligt resulterede i en gennemsnitlig stigning i lsbmd af 4.12% (95% konfidensinterval 2.96 – 5.28) sammenlignet med placebo efter 1 års behandling (p<0.0001), der er baseret på en 3.73% og -0.39% betyde en ændring i BMD fra baseline i 150 mg én gang månedligt BONIVA og placebo-behandling grupper, hhv., BMD på andre skeletsteder blev også øget i forhold til basisværdier.