CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Den amlodipin del af Azor hæmmer den transmembrane indstrømning af calcium-ioner i vaskulære glatte muskulatur og hjertemusklen, og den olmesartan medoxomil del af Azor blokerer vasokonstriktor effekter af angiotensin II.
Amlodipin
Eksperimentelle data tyder på, at amlodipin binder sig til både dihydropyridin og nonhydropyridine bindingssteder. De kontraktile processer af hjertemuskel og vaskulær glat muskel er afhængige af bevægelsen af ekstracellulære calciumioner ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler., Amlodipin hæmmer calciumiontilstrømning over cellemembraner selektivt med større effekt på vaskulære glatte muskelceller end på hjertemuskelceller. Negative inotrope virkninger kan påvises in vitro, men sådanne virkninger er ikke set hos intakte dyr ved terapeutiske doser. Serumkalciumkoncentration påvirkes ikke af amlodipin. Inden for det fysiologiske pH-område er amlodipin en ioniseret forbindelse (PKA=8.,6), og dens kinetiske interaktion med calciumkanalreceptoren er kendetegnet ved en gradvis tilknytningshastighed og dissociation med receptorbindingsstedet, hvilket resulterer i en gradvis virkning.
Amlodipin er en perifer arteriel vasodilator, der virker direkte på vaskulær glat muskel for at forårsage en reduktion i perifer vaskulær modstand og reduktion i blodtrykket.
Olmesartan Medoxomil
Angiotensin II er dannet af angiotensin i, i en reaktion katalyseret af angiotensin konverterende enzym (ACE, kininase II)., Angiotensin II er det vigtigste pressormiddel i renin-angiotensinsystemet med virkninger, der inkluderer vasokonstriktion, stimulering af syntese og frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium. Olmesartan blokerer vasokonstriktor effekter af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af angiotensin II til AT1-receptor i vaskulære glatte muskelceller. Dets virkning er derfor uafhængig af angiotensin II-synteseveje.,
en AT2-receptor findes også i mange væv, men denne receptor vides ikke at være forbundet med kardiovaskulær homeostase. Olmesartan har mere end en 12,500 gange større affinitet for AT1-receptoren end for AT2-receptoren.
blokade af renin-angiotensinsystemet med ACE-hæmmere, som hæmmer biosyntesen af angiotensin II fra angiotensin I, er en mekanisme for mange lægemidler, der anvendes til behandling af hypertension. ACE-hæmmere hæmmer også nedbrydningen af bradykinin, en reaktion, der også katalyseres af ACE., Da olmesartan ikke hæmmer ACE (kininase II), påvirker det ikke responsen på bradykinin. Hvorvidt denne forskel har klinisk relevans vides endnu ikke.
blokade af angiotensin II-receptoren hæmmer den negative regulatoriske feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende øgede plasma-reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II-niveauer overvinder ikke olmesartans virkning på blodtrykket.,
Farmakodynamik
Amlodipin
Efter indgift af terapeutiske doser til patienter med hypertension, amlodipin producerer vasodilation hvilket resulterer i en reduktion af liggende og stående blodtryk. Disse fald i blodtrykket ledsages ikke af en signifikant ændring i hjertefrekvens eller plasmakatecholaminniveauer ved kronisk dosering.
Ved kronisk oral administration en gang daglig opretholdes antihypertensiv virkning i mindst 24 timer. Plasmakoncentrationer korrelerer med virkning hos både unge og ældre patienter., Omfanget af reduktion i blodtrykket med amlodipin er også korreleret med højden af forbehandling højde, således, at personer med moderat forhøjet blodtryk (diastolisk tryk 105-114 mmHg) var omkring 50% større respons end patienter med mild hypertension (diastolisk tryk 90-104 mmHg). Normotensive patienter oplevede ingen klinisk signifikant ændring i blodtrykket (+1/-2 mmHg).,
hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i et fald i renal vaskulær resistens og en stigning i glomerulær filtreringshastighed og effektiv renal plasmaflo.uden ændring i filtreringsfraktion eller proteinuri.,
Som med andre calcium-kanal blokkere, hæmodynamiske målinger af hjertets funktion i hvile og under træning (eller pacing) hos patienter med normal ventrikel funktion, der er behandlet med amlodipin har generelt udvist en lille stigning i hjerte-indeks uden væsentlig indflydelse på dP/dt eller på venstre ventrikel slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske undersøgelser har amlodipin ikke været forbundet med en negativ inotrop virkning, når det administreres i det terapeutiske dosisområde til intakte dyr og mennesker, selv når det administreres sammen med betablokkere til mennesker., Lignende fund er imidlertid blevet observeret hos normale eller velkompenserede patienter med hjertesvigt med midler, der har signifikante negative inotrope virkninger.
amlodipin ændrer ikke sinoatriale knudefunktion eller atrioventrikulær ledning hos intakte dyr eller mennesker. I kliniske studier, hvor amlodipin blev administreret i kombination med betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, blev der ikke observeret nogen bivirkninger på elektrokardiografiske parametre.
Olmesartan Medo .omil
Olmesartan Medo .omil doser af 2.,5 mg til 40 mg hæmmer pressorvirkningen af angiotensin I-infusion. Varigheden af den hæmmende effekt var relateret til dosis, med doser af olmesartan medoxomil >40 mg give >90% hæmning på 24 timer.
Plasma koncentrationer af angiotensin i og angiotensin II og plasma-renin aktivitet (PRA) stige efter enkelt og gentagen administration af olmesartan medoxomil til raske forsøgspersoner og hypertensive patienter., Gentagen administration af op til 80 mg olmesartan medo .omil havde minimal indflydelse på aldosteronniveauer og ingen effekt på serumkalium.
Farmakokinetik
farmakokinetik af amlodipin og olmesartan medoxomil fra Azor er tilsvarende farmakokinetikken af amlodipin og olmesartan medoxomil, når det administreres hver for sig. Biotilgængeligheden af begge komponenter er langt under 100%, men ingen af komponenterne påvirkes af mad., De effektive halveringstider for amlodipin (45 11 11 timer) og olmesartan (7 1 1 timer) resulterer i en 2 til 3 gange akkumulering for amlodipin og ubetydelig akkumulering for olmesartan med en gang daglig dosering.
amlodipin
efter oral administration af terapeutiske doser af amlodipin producerer absorption maksimale plasmakoncentrationer mellem 6 og 12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til mellem 64% og 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil er hurtigt og fuldstændigt bioactivated af ester hydrolyse til olmesartan under absorptionen fra mave-tarmkanalen. Den absolutte biotilgængelighed af olmesartan medo .omil er cirka 26%. Efter oral administration nås den maksimale plasmakoncentration (CMA.) af olmesartan efter 1 til 2 timer. Fødevarer påvirker ikke biotilgængeligheden af olmesartan medo .omil.,
Distribution
amlodipin
e Ex vivo-undersøgelser har vist, at cirka 93% af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner hos hypertensive patienter. Steady-state plasmakoncentrationer af amlodipin nås efter 7-8 dages sammenhængende daglig dosering.
Olmesartan Medo .omil
distributionsvolumenet af olmesartan er cirka 17 L. Olmesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (99%) og trænger ikke ind i røde blodlegemer. Proteinbindingen er konstant ved olmesartankoncentrationer i plasma et godt stykke over det område, der opnås ved anbefalede doser.,
hos rotter krydsede olmesartan blod-hjernebarrieren dårligt, hvis overhovedet. Olmesartan passerede over placentabarrieren hos rotter og blev fordelt til fosteret. Olmesartan blev distribueret til mælk ved lave niveauer hos rotter.
metabolisme og udskillelse
amlodipin
amlodipin omdannes i udstrakt grad (omkring 90%) til inaktive metabolitter via levermetabolisme. Elimination fra plasma er bifasisk med en terminal eliminationshalveringstid på cirka 30 til 50 timer. Ti procent af moderforbindelsen og 60% af metabolitterne udskilles i urinen.,
Olmesartan Medo .omil
efter den hurtige og fuldstændige omdannelse af olmesartan medo .omil til olmesartan under absorption er der næsten ingen yderligere metabolisme afolmesartan. Totale plasmaclearance af olmesartan er 1,3 L/t, med en renal clearance of0.6 L/h. Ca 35% til 50% af den absorberede dosis genfindes i urinen, mens den resterende del er elimineret i afføring via galden.olmesartan ser ud til at være elimineret på en bifasisk måde med en terminal eliminationshalveringstid på cirka 13 timer., Olmesartan udviser lineær farmakokinetik efter orale enkeltdoser på op til 320 mg og flere orale doser på op til 80 mg. Steady-state niveauer af olmesartan opnås inden for 3 til 5 dage, og der opstår ingen akkumulering i plasma ved dosering dailyn gang dagligt.
geriatrisk
de farmakokinetiske egenskaber af A .or hos ældre svarer til de enkelte komponenters.
amlodipin
ældre patienter har nedsat clearance af amlodipin med en resulterende stigning i AUC på cirka 40% til 60%, og en lavere initialdosis kan være påkrævet.,Olmesartan Medo .omil
Olmesartan medo .omils farmakokinetik blev undersøgt hos ældre (65 65 år). Samlet set var de maksimale plasmakoncentrationer af olmesartan ens hos unge voksne og ældre. Der blev observeret beskeden akkumulering af olmesartan hos ældre med gentagen dosering; AUCss, τ var 33% højere hos ældre patienter, svarende til en omtrentlig 30% reduktion i CLR.
Børn
Amlodipin
Tres-to hypertensive patienter i alderen 6 til 17 år modtaget doser af amlodipin mellem 1.25 mg og 20 mg., Vægtjusteret clearance og fordelingsvolumen svarede til værdierne hos voksne.Olmesartan Medo .omil
Olmesartan medo .omils farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter <18 år.
køn
populationsfarmakokinetisk analyse indikerede, at kvindelige patienter havde cirka 15% mindre clearance af olmesartan end mandlige patienter. Køn havde ingen effekt på clearance af amlodipin.,
Olmesartan Medo .omil
mindre forskelle blev observeret i farmakokinetikken af olmesartan medo .omil hos kvinder sammenlignet med mænd. AUC og CMA.var 10% til 15% højere hos kvinder end hos mænd.
nyreinsufficiens
amlodipin
amlodipins farmakokinetik påvirkes ikke signifikant af nedsat nyrefunktion. Patienter med nyresvigt kan derfor få den sædvanlige startdosis.
Olmesartan Medo .omil
hos patienter med nyreinsufficiens blev serumkoncentrationer af olmesartan forhøjet sammenlignet med personer med normal nyrefunktion., Efter gentagen dosering blev AUC omtrent tredoblet hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <20 mL/min). Olmesartan medo .omils farmakokinetik hos patienter, der gennemgår hæmodialyse, er ikke undersøgt. Initial dosisjustering anbefales ikke til patienter med moderat til markant nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <40 mL/min).,
Hepatisk Utilstrækkelighed
Amlodipin
Patienter med hepatisk utilstrækkelighed har nedsat clearance af amlodipin, med en deraf følgende stigning i AUC for cirka 40% til 60%.
Olmesartan medoxomil
Stigninger i AUC0-∞ og Cmax blev observeret hos patienter med moderat nedsat leverfunktion i forhold til dem, der matchede kontroller, med en stigning i AUC på omkring 60%.
Heart Failure
Amlodipin
Patienter med hjertesvigt har nedsat clearance af amlodipin, med en deraf følgende stigning i AUC for cirka 40% til 60%.,
lægemiddelinteraktion
Galdesyresekvestrerende middel Colesevelam.
Samtidig administration af 40 mg olmesartan medoxomil og 3750 mg colesevelam hydrochlorid i raske forsøgspersoner, der resulterede i 28% reduktion i Cmax og 39% reduktion i AUC for olmesartan. Mindre bivirkninger, 4% og 15% reduktion i Cmax og AUC henholdsvis blev observeret, når olmesartan medoxomil blev administreret 4 timer før colesevelam hydrochlorid .,
Kliniske Undersøgelser
Azor
En 8-ugers multicenter, randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret, parallel gruppe fakultet undersøgelse hos patienter med mild til svær hypertension blev udført for at afgøre, om behandling med Azor var forbundet med klinisk signifikant reduktion i blodtrykket i forhold til de respektive monotherapies., Undersøgelsen randomiseret 1940 patienter lige til en af de følgende 12 behandling våben: placebo, monoterapeutisk behandling med amlodipin 5 mg eller 10 mg, som monoterapi behandling med olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg eller 40 mg, eller kombinationsbehandling med amlodipin/ olmesartan medoxomil ved doser på 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,og 10/40 mg. Patienter afbrød deres tidligere antihypertensive behandling. Det gennemsnitlige baseline blodtryk i forsøgspopulationen var 164 / 102 mmHg. Af den samlede kohort blev 970 patienter behandlet med kombinationen som initial terapi.,
behandling med a .or resulterede i statistisk signifikant større reduktioner i diastolisk og systolisk blodtryk sammenlignet med de respektive monoterapikomponenter.
følgende tabel viser resultaterne for gennemsnitlig reduktion i siddende systolisk og diastolisk blodtryk efter 8 ugers behandling med a .or. Placebo-justeret reduktioner fra baseline i blodtryk blev gradvist større med stigninger i dosis af både amlodipin og olmesartan medoxomil komponenter af Azor.
reduktion i siddende systolisk / diastolisk blodtryk (mmHg): kombinationsterapi vs., Monoterapi Komponenter (Dobbelt-Blind Behandling Periode)
Den antihypertensive effekt af Azor var den samme hos patienter med og uden forudgående antihypertensiv medicin brug i patienter med og uden diabetes i patienter ≥65 år af alder og <65 år af alder, og i kvinder og mænd. Der findes begrænsede data for patienter ≥75 år.
a .or var effektivt til behandling af sorte patienter (normalt en lav reninpopulation), og størrelsen af blodtryksreduktion hos sorte patienter nærmet sig den, der blev observeret for ikke-sorte patienter., Denne effekt hos sorte patienter er set med ACE-hæmmere, angiotensinreceptorblokkere og betablokkere.
den blodtrykssænkende effekt blev opretholdt i hele 24-timers perioden med A .or en gang dagligt med trough-to-peak-forhold for systolisk og diastolisk respons mellem 71% og 82%.
efter afslutningen af den 8-ugers, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelse indgik 1684 patienter en 44-ugers åben forlængelse og modtog kombinationsbehandling med amlodipin 5 mg plus olmesartan medo .omil 40 mg., I løbet af open-label udvidelse, patienter, hvis blodtryk ikke blev tilstrækkeligt kontrolleret (dvs, ikke opnå et blodtryk mål af <140/90 mmHg, eller <130/80 mmHg for de patienter med diabetes) på amlodipin/olmesartan medoxomil 5/40 mg blev titreret til amlodipin /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patienter, hvis blodtryk var stadig ikke er tilstrækkeligt kontrolleret blev tilbudt yderligere hydrochlorthiazid 12,5 mg og derefter 25 mg, som kræves for at opnå tilstrækkelig blodtryk mål.,
Der er ingen forsøg med A .or, der viser reduktion i kardiovaskulær risiko hos patienter med hypertension, men mindst et farmakologisk lignende lægemiddel har vist sådanne fordele.
Amlodipin
Den antihypertensive effekt af amlodipin er blevet påvist i alt 15 dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede, randomiserede undersøgelser, der involverer 800 patienter på amlodipin og 538 på placebo., Når den daglige administration produceret statistisk signifikant placebo-korrigeret reduktioner i liggende og stående blodtryk i 24 timer efter dosis, med et gennemsnit omkring 12/6 mmHg i stående stilling og 13/7 mmHg i rygliggende stilling hos patienter med mild til moderat hypertension. Vedligeholdelse af blodtrykseffekten over 24-timers doseringsintervallet blev observeret med ringe forskel i top-og trough-effekt.
Olmesartan Medoxomil
Den antihypertensive virkning af olmesartan medoxomil er blevet påvist i syv placebo-kontrollerede studier ved doser spænder fra 2.,5 mg til 80 mg i 6 til 12 uger, der hver viser statistisk signifikante reduktioner i peak og trough blodtryk. I alt 2693 patienter (2145 olmesartan medo .omil; 548 placebo) med essentiel hypertension blev undersøgt. Den blodtrykssænkende effekt blev opretholdt i hele 24-timers perioden med olmesartan medo .omil en gang dagligt med trough-to-peak-forhold for systolisk og diastolisk respons mellem 60% og 80%.