KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Lisinopril inhibuje angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE)u lidských subjektů a zvířata. ACE je peptidyldipeptidáza, která katalyzujekonverze angiotensinu I na vazokonstrikční látku angiotensin II. Angiotensin II také stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Apříznivé účinky lisinoprilu při hypertenzi a srdečním selháním se zdajívýsledkem především potlačení systému renin-angiotensin-aldosteron.,Inhibice ACE vede ke snížení plazmatického angiotensinu II, což vede ke snížení vazopresorové aktivity a ke snížení sekrece aldosteronu. Snížení hladiny může mít za následek malé zvýšení sérového draslíku. Inhypertensive pacientů s normální funkcí ledvin léčených Zestril sám forup na 24 týdnů, průměrné zvýšení hladiny draslíku v séru bylo přibližně 0,1 mmol/L; nicméně, přibližně 15% pacientů zvyšuje větší než 0,5 mmol/L a přibližně 6% byl pokles větší než 0,5 mmol/L., V samestudy, u pacientů léčených s Zestril a hydrochlorothiazidu po dobu až 24 weekshad střední pokles sérového draslíku 0,1 mmol/L; přibližně 4% ofpatients měl zvyšuje větší než 0,5 mmol/L a přibližně 12% adecrease větší než 0,5 mmol/L . Odstraněníangiotensin II negativní zpětná vazba na sekreci reninu vede ke zvýšené plazmareninové aktivitě.
ACE je totožný s kininázou, enzymem, který odbourábradykinin. Zda zvýšené hladiny bradykininu, silného vazodepresorpeptidu, hrají roli v terapeutických účincích Zestrilu, je třeba objasnit.,
Zatímco mechanismus, jehož prostřednictvím Zestril snižuje bloodpressure je věřil být především potlačení therenin-angiotenzin-aldosteronový systém, se Zestril je antihypertenzní dokonce i hospitalizovaných pacientů s low-renin hypertenze. I když Zestril byl antihypertenzní všech závodů studoval, pacienti Černé pleti s hypertenzí (obvykle low-reninhypertensive obyvatel) menší průměrná odpověď na monoterapii než nonBlack pacientů.,
Současné podávání Zestril andhydrochlorothiazide dále snižuje krevní tlak v Černé a non-Blackpatients a nějaké rasové rozdíly v reakci krevního tlaku byly žádné longerevident.
Farmakodynamika
vysoký krevní tlak
u Dospělých Pacientů: Správa Zestril topatients s hypertenzí má za následek snížení jak vleže, a standingblood tlak, aby se o stejném rozsahu s žádné kompenzační tachykardie., Symptomaticpostural hypotenze je obvykle není pozorován, i když to může nastat a mělo předpokládá v objemu a/nebo solí-vyčerpaných pacientů . Pokud jsou podávány společně s diuretiky thiazidového typu, krvetlak snižující účinky těchto dvou léků jsou přibližně aditivní.
Ve většině sledovaných pacientů, nástup antihypertensiveactivity byl viděn v jednu hodinu po perorálním podání jednotlivé doseof Zestril, s vrcholem snížení krevního tlaku dosaženo 6 hodin., Althoughan antihypertenzní účinek byl pozorován za 24 hodin po podání s recommendedsingle denních dávkách, efekt byl více konzistentní a střední efekt wasconsiderably větší v některých studiích s dávkami 20 mg nebo více, než s lowerdoses; nicméně, ve všech zkoumaných dávkách, tím antihypertenzní účinek wassubstantially menší 24 hodin po podání, než to bylo 6 hodin po podání.
antihypertenzní účinky přípravku Zestril jsou udržoványběhem dlouhodobé léčby., Náhlé vysazení Zestril nebyla spojená s rychlým vzestupem krevního tlaku nebo výrazné zvýšení bloodpressure ve srovnání s předchozí úrovní.
Non-Steroidal Anti-Pobuřující Agenti
Ve studii v 36 pacientů s mírnou až moderatehypertension kde antihypertenzní účinky Zestril sám byl s Zestril podáván současně s indomethacin, použití indometacinu byla spojovaná snížený účinek, i když rozdíl mezi oběma režimy byla notsignificant.,
farmakokinetika
dospělí pacienti: po perorálním podávánízestrilu se maximální sérové koncentrace lisinoprilu vyskytují během přibližně 7 hodin, i když došlo k malému zpoždění v čase k dosažení maximální koncentrace v séru u pacientů s akutním infarktem myokardu. Jídlo nezměňujebiodostupnost Zestrilu. Klesající koncentrace v séru vykazují prodlouženéterminální fáze, která nepřispívá k akumulaci léků. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje saturabilní vazbu na ACE a není úměrná., Při vícenásobném dávkování vykazuje lisinopril účinný poločas rozpadu 12 hodin.
zdá se, že Lisinopril není vázán na jiné sérumproteiny. Lisinopril nepodléhá metabolismu a je vylučován neměnnězřídka v moči. Na základě analýzy moče, střední rozsah absorptionof lisinoprilu přibližně 25%, s velkou interindividuální variabilitou (6-60%)ve všech testovaných dávkách (5-80 mg)., Absolutní biologická dostupnost lisinopril isreduced na 16% u pacientů se stabilním NYHA Třídy II-IV městnavé srdceselhání, a objem distribuce se zdá být o něco menší, než ta u zdravých jedinců. Perorální biologická dostupnost lisinoprilu u pacientůs akutním infarktem myokardu je podobná jako u zdravých dobrovolníků.
Porucha funkce ledvin snižuje eliminaci oflisinopril, který je vylučován hlavně ledvinami, ale thisdecrease se stává klinicky významné pouze tehdy, když je glomerulární filtrace je pod 30 mL/min., Nad touto rychlostí glomerulární filtrace je eliminacepůl života se málo mění. S větším poškozením se však hladiny peak a troughlisinoprilu zvyšují, zvyšuje se čas na maximální koncentraci a prodlužuje se čas na udržení ustáleného stavu .Lisinopril lze odstranit hemodialýzou.
Dětské Pacienti: farmakokinetika oflisinopril byla studována u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí od 6 let a 16 let s rychlostí glomerulární filtrace > 30 mL/min/1,73 m . Afterdoses 0,1 až 0.,2 mg na kg, maximální plazmatické koncentrace lisinoprilu v ustáleném stavu se vyskytly během 6 hodin a rozsah absorpce na základě rekuperace byl asi 28%. Tyto hodnoty jsou podobné těm, které byly získánydříve u dospělých. Typická hodnota perorální clearance lisinoprilu (systémová clearance/absolutebioavailability) u dítěte o hmotnosti 30 kg je 10 L/h, což zvyšuje inproportion funkce ledvin., V multicentrické, otevřené pharmacokineticstudy každodenní ústní lisinoprilu v 22 pediatrických pacientů s hypertenzí withstable transplantaci ledvin (ve věku 7-17 let, odhadovaná glomerulární filtrace > 30 mL/min/1,73 m2), dávky normalizované expozice byly v rozmezí reportedpreviously u dětí bez transplantaci ledvin.
Klinické Studie
vysoký krevní tlak
Dva dávka-odpověď studie využívající jednou denně regimenwere provedena v 438 mírnou až středně těžkou hypertenzí není na diuretikum.Krevní tlak byl měřen 24 hodin po podání., U některých pacientů byl pozorován antihypertenzní účinek Zestrilu v dávce 5 mg Zestrilu. Nicméně, v obou studiesblood snížení tlaku došlo dříve a byla vyšší u pacientů treatedwith 10, 20 nebo 80 mg Zestril než u pacientů léčených 5 mg Zestril.
v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s mírnou tomoderovanou hypertenzí byli pacienti léčeni přípravkem Zestril 20-80 mg denně, hydrochlorothiazidem 12.,5-50 mg denně nebo atenolol 50-200 mg denně; a v jiných studiíchpacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí byli pacienti léčenizestril 20-80 mg denně nebo metoprolol 100-200 mg denně. Zestril demonstrovalsuperiorní snížení systolického a diastolického ve srovnání s hydrochlorothiazidev populaci, která byla 75% Kavkazská. Zestril byl přibližně ekvivalentatenolol a metoprolol při snižování diastolického krevního tlaku a měl některévelké účinky na systolický krevní tlak.,
Zestril měl podobné snížení krevního tlaku a adverseeffects v mladší a starší ( > 65 let) pacientů. Bylo to méně účinnésnížení krevního tlaku u černochů než u bělochů.
v hemodynamických studiích Zestrilu u pacientůesenciální hypertenze bylo snížení krevního tlaku doprovázeno sníženímv periferní arteriální rezistenci s malou nebo žádnou změnou srdečního výdeje av srdeční frekvenci., Ve studii u devíti pacientů s hypertenzí, followingadministration z Zestril, tam byl nárůst v mysli, renální průtok krve, to není významné. Údajů z několika malých studií jsou nekonzistentní withrespect účinek lisinoprilu na glomerulární filtrace inhypertensive pacientů s normální funkcí ledvin, ale naznačují, že změny, pokud nejsou velké.
u pacientů s renovaskulární hypertenzí se ukázalo, že přípravek Zestril hasbeen je dobře snášen a účinný při snižování krevního tlaku .,
Dětských Pacientů V klinické studii involving115 hypertenzních pediatrických pacientů od 6 do 16 let věku, pacienti, kteří váží < 50 kg dostávali buď 0.625, 2,5 nebo 20 mg Zestril jednou denně andpatients, kteří váží ≥ 50 kg dostávali buď je 1,25, 5 nebo 40 mg Zestrilonce denně. Na konci 2 týdny, Zestril snížila minimální krevní tlak v adose-závislým způsobem s antihypertenzní účinnost prokázána v dávkách >1,25 mg (0,02 mg / kg)., Tento efekt byl potvrzen v randomizovaných withdrawalphase, kde diastolický tlak se zvýšil o 9 mmHg více v patientsrandomized s placebem, než ve srovnání s pacienty, kteří zůstali na blízkém a dávky lisinoprilu. Dávkový antihypertenzní účinek přípravku Zestril byl konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, Tannerova fáze,pohlaví a Rasa. V této studii byl lisinopril obecně dobře snášen.,
Ve výše uvedené pediatrické studie, Zestril byla dána eitheras tablety nebo suspenze, pro ty děti a kojenci, kteří nebyli schopni toswallow tablety nebo kteří potřebují nižší dávku, než je k dispozici ve formě tablet.
Selhání Srdce
Ve dvou placebem kontrolovaných, 12týdenních klinických studiescompared přidání Zestril až 20 mg denně digitalis a diureticsalone. Kombinace Zestrilu, digitalisu a diuretik snížila následujícípříznaky a příznaky srdečního selhání: edém, rales, paroxysmální noční dyspneaa jugulární žilní distenze., V jedné ze studií, kombinace ofZestril, digitalis a diuretik snižuje ortopnoe, přítomnost třetích heartsound a počet pacientů klasifikovaných jako NYHA Třída III a IV; lepší tolerance zátěže. Velké (více než 3000 pacientů) přežití studie, theATLAS Hodnocení, porovnání 2.5 a 35 mg lisinoprilu u pacientů s systolicheart selhání, ukázala, že vyšší dávka lisinoprilu měl výsledky na leastas příznivé, jako nižší dávky.,
Během základní kontrolovaných klinických studiích, v patientswith systolickým srdečním selháním užívajících digitalis a diuretika, jednotlivé dávky ofZestril za následek snížení plicní kapilární tlak v zaklínění, systemicvascular odpor a krevní tlak doprovázen zvýšením cardiacoutput a žádné změny v srdeční frekvence.,
Akutní Infarkt Myokardu
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (soudu gissi-3) studie byla multicentrická, kontrolovaná, randomizovaná, unblindedclinical studii provedené v 19,394 pacientů s akutním infarktem myokardu(IM) přijat na koronární jednotku. To byl navržen tak, aby zkoumat effectsof krátkodobého (6 týdnů) léčby lisinoprilem, dusičnany, jejich kombinace,nebo žádná terapie na krátkodobé (6 týden) úmrtnosti a na dlouhodobé smrti andmarkedly poruchou srdeční funkce., Hemodynamicallystable pacientů presentingwithin 24 hodin od začátku příznaků byli randomizováni v 2 x 2 faktoriální design,do šesti týdnů buď 1) Zestril sám (n=4841), 2) dusičnany sám (n=4869),3) Zestril plus dusičnanů (n=4841), nebo 4) otevřené řízení (n=4843). Všechny patientsreceived rutinní terapie, včetně trombolytika (72%), aspirin (84%), a abeta blocker (31%), jak je to vhodné, se obvykle používají v akutní myocardialinfarction (MI) pacientů.,
protokol vyloučeni pacienti s hypotenzí (systolickýkrevní tlaku ≤ 100 mmHg), těžké srdeční selhání, kardiogenní šok, andrenal dysfunkce (sérový kreatinin > 2 mg / dL a/nebo proteinurie > 500 mg za 24 h). Pacienti randomizovaní do Zestrilu dostávali 5 mg během 24 hodin od nástupu příznaků, 5 mg po 24 hodinách a poté 10 mg denně.Pacienti se systolickým krevním tlakem menším než 120 mmHg na začátku dostali2, 5 mg Zestrilu., Pokud došlo k hypotenzi, dávka Zestrilu byla snížena nebo pokudzávažná hypotenze nastala Zestril byla zastavena .
hlavní výsledky studie byly overallmortality na 6 týdnů a v kombinaci koncového bodu na 6 měsíců po myocardialinfarction, skládající se z počtu pacientů, kteří zemřeli, měli pozdě (4. den) clinicalcongestive srdeční selhání, nebo měl rozsáhlé poškození levé komory definovanými asejection frakce ≤ 35% nebo akinetic-dyskinetickou skóre ≥45%. Pacienti užívající Zestril (n=9646), samostatně nebo s dusičnany, měli o 11% nižší riziko úmrtí (p = 0.,04) ve srovnání s pacienty, kteří nedostali Zestril(n=9672) (6, 4% vs. 7, 2%) po šesti týdnech. I když patientsrandomized přijímat Zestril pro až šest týdnů také dařilo číslicově betteron kombinovaný koncový bod na 6 měsíců, otevřená povaha hodnocení se srdcem selhání, značné ztráty v návaznosti echokardiografie, a podstatné excessuse z Zestril mezi 6 týdnů a 6 měsíců ve skupině randomizované k 6 weeksof lisinopril, nevylučuje závěr o tom koncového bodu.
pacienti s akutním infarktem myokardu, léčenízestril, měl vyšší (9, 0% oproti 3.,7%) výskyt přetrvávající hypotenze(systolický krevní tlak < 90 mm hg déle než 1 hodinu) a renaldysfunction (o 2,4% oproti 1,1%), v-nemocnici a v šesti týdnech (increasingcreatinine koncentrace nad 3 mg / dL nebo zdvojnásobení nebo více dozákladní sérové koncentrace kreatininu) .