Vytorin (Čeština)

VAROVÁNÍ

součástí „OPATŘENÍ“ Bod

bezpečnostní OPATŘENÍ

Myopatie/Rhabdomyolýzy

Simvastatin občas způsobuje myopatii projevující se jako svalová bolest, citlivost nebo slabost s kreatinkinázy nad desetinásobek horní hranice normálu (ULN). Myopatie někdy má formu rabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj sekundární k myoglobinurii a došlo k vzácným úmrtím., Riziko myopatie se zvyšuje zvýšením plazmatických hladin simvastatinu a kyseliny simvastatinové. Předisponující faktory pro myopatii zahrnují pokročilý věk (≥65 let), ženské pohlaví, nekontrolovanou hypotyreózu a poškození ledvin. Čínští pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku myopatie .

riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, souvisí s dávkou. V klinické studii databázi, ve které 41,413 pacienti byli léčeni simvastatinem, 24,747 (přibližně 60%) z nich bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0.,03% a 0, 08% při 20 a 40 mg/den. Výskyt myopatie s 80 mg (0, 61%) byl nepřiměřeně vyšší než výskyt pozorovaný při nižších dávkách. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léčivé přípravky byly vyloučeny.

V klinické studii, ve které 12,064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem (střední doba sledování byla 6.,7 let), byla incidence myopatie (definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest sérové kreatin kinázy >10x horní hranice normy ) u pacientů na 80 mg/den bylo přibližně o 0,9% ve srovnání s 0.02% u pacientů na dávce 20 mg/den. Výskyt rhabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK >40 krát ULN) u pacientů na 80 mg/den byla přibližně 0,4% v porovnání s 0% u pacientů na dávce 20 mg/den., Výskyt myopatie, včetně rabdomyolýzy, byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil. V této studii byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léčivé přípravky byly vyloučeny.

riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, je větší u pacientů léčených simvastatinem 80 mgcompared s jinými statiny terapie s podobnou nebo vyšší LDL-C snižující účinnost a ve srovnání s nižšími dávkami simvastatinu., Proto 10/80-mg dávka VYTORIN by měl být používán pouze hospitalizovaných pacientů, kteří byli užívání VYTORIN 10/80 mg chronicky (např. pro 12 měsíců a více) bez důkazů svalové toxicity .Pokud se však pacient, který je v současné době toleruje 10/80-mg dávka VYTORIN musí být zahájena na interakci léku, který je kontraindikován nebo je spojena s dávkovacím uzávěrem pro simvastatin, thatpatient by měli být převedeni na jiný statin nebo statin-založené režim s nižším potenciálem pro lékové interakce., Pacienti by měli být upozorněni na zvýšené riziko myopatie, včetněrhabdomyolýzy a okamžitě hlásit nevysvětlitelnou bolest svalů, něhu nebo slabost. Pokud se vyskytnou příznaky, léčba by měla být okamžitě přerušena .

Ve Studii Srdce a Ledvin Ochrany (OSTRÝ), 9270 pacientů s chronickým onemocněním ledvin byly přiděleny přijímat VYTORIN 10/20 mg denně (n=4650) nebo placebem (n=4620). Během střední doby sledování 4.,9 let, byla incidence myopatie (definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest sérové kreatin kinázy >10 násobek horní hranice normálu ) byla 0,2% za VYTORIN a 0,1% u placeba: výskyt rhabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK > 40 krát ULN) byla 0.09% za VYTORIN a 0,02% pro placebo.

v postmarketingových zkušenostech s ezetimibem byly hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Většina pacientů, u kterých se vyvinula rabdomyolýza, užívala statin před zahájením ezetimibu., Nicméně, rhabdomyolýza byla hlášena ezetimib v monoterapii a s přídavkem ezetimib agentů známo, že být spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy, jako jsou fibráty. VYTORIN a fenofibrát, pokud užíváte současně, by měly být okamžitě přerušeny, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii.,

u Všech pacientů začíná léčba s VYTORIN nebo jejichž dávka VYTORIN je, že zvýšení by mělo být poučeni o riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy, a hlásit neprodleně anyunexplained bolesti svalů, citlivost nebo slabost, zejména pokud jsou doprovázeny malátnosti nebo feveror-li svalové příznaky a symptomy přetrvávají i po ukončení VYTORIN. Léčba VYTORINEM by měla býtpokračoval okamžitě, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Ve většině případů se svalové příznaky a zvýšení CK vyřešily, když byla léčba simvastatinem okamžitě přerušena., Pravidelné CK stanovení může být zvážena u pacientů zahájením terapie s VYTORIN nebo jejichž dávka se zvyšuje, ale není žádná záruka, že takové sledování zabrání myopatii.

Mnoho pacientů, kteří vyvinuli rabdomyolýza při léčbě simvastatinem měli složité anamnézy, včetně renální insuficience obvykle v důsledku dlouhodobého diabetu mellitus. Tito pacienti užívající VYTORIN si zaslouží bližší sledování.

léčba VYTORINEM by měla být přerušena, pokud se objeví výrazně zvýšené hladiny CPK nebo je diagnostikována nebo podezření na myopatii., VYTORIN léčba by také měla být dočasně vysazena, v každém pacient zažívá akutní nebo závažné onemocnění predisponující k rozvoji selhání ledvin sekundární k rabdomyolýze, např. sepse; hypotenze; hlavní operaci; trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy; nebo nekontrolované epilepsie.

lékové interakce

riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje o zvýšené plazmatické hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové. Simvastatin je metabolizován izoformou cytochromu P450 3A4., Některé léky, které inhibují tuto metabolickou cestu, mohou zvýšit plazmatické hladiny simvastatinu a mohou zvýšit riziko myopatie. Mezi ně patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, makrolidová antibiotika erythromycin a clarithromycin, a ketolide antibiotikum, telithromycin, inhibitory HIV proteázy, boceprevir, telaprevir, antidepresivum nefazodon, kobicistat obsahující produkty, nebo grapefruitový džus. Kombinace těchto léků s VYTORINEM je kontraindikována., Pokud je krátkodobá léčba silnými inhibitory CYP3A4 nevyhnutelná, musí být léčba VYTORINEM během léčby pozastavena .

kombinované užívání přípravku VYTORIN s gemfibrozilem, cyklosporinem nebo danazolem je kontraindikováno .

je třeba Opatrnosti při předepisování fenofibrates s VYTORIN, jak těchto látek může způsobit myopatii při samostatném podávání, a riziko se zvyšuje, pokud jsou podávány současně .,

při současném podávání simvastatinu s kolchicinem byly hlášeny případy myopatie, včetně rabdomyolýzy, a při předepisování VYTORINU kolchicinem je třeba postupovat opatrně .

výhody kombinovaného použití VYTORIN s následujícími léky by měly být pečlivě zvážen proti možnému riziku kombinace: jiných hypolipidemik (fenofibrates nebo, pro pacienty s HoFH, lomitapid), amiodaron, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipin, nebo ranolazin .,

Případy myopatie, včetně rhabdomyolýzy, byly pozorovány s simvastatinem současně s lipidy-úprava dávky (≥1 g/den niacin) niacin-obsahující produkty .

byly hlášeny případy rabdomyolýzy s VYTORINEM podávaným s daptomycinem. Dočasně pozastavte VYTORIN u pacientů užívajících daptomycin .

doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v tabulce 1 .,

Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN
Verapamil Diltiazem Dronedarone	Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily
Amiodarone Amlodipine Ranolazine	Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily
Lomitapide	For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily*
Daptomycin	Temporarily suspend VYTORIN
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice
* For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide.

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM je charakterizována: proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny; pozitivní anti-inhibitory HMG CoA reduktázy protilátek; svalová biopsie ukazuje nekrotizující myopatie; a zlepšení s imunosupresivy. Může být nutné další neuromuskulární a sérologické testování. Může být vyžadována léčba imunosupresivními látkami. Zvažte riziko IMNM pečlivě před zahájením jiného statinu. Pokud je léčba zahájena jiným statinem, sledujte příznaky a příznaky IMNM.,

Jaterních Enzymů

Ve třech placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích byl výskyt po sobě jdoucích nadmořských výškách (≥3 X ULN) sérových transamináz 1,7% celkově u pacientů léčených s VYTORIN a zdálo se být dávka související s výskytem 2,6% u pacientů léčených přípravkem VYTORIN 10/80. V kontrolovaných dlouhodobé (48-týden) rozšíření, která zahrnovala nově ošetřené a již dříve léčených pacientů byla incidence následných zvýšení (≥3 X ULN) sérových transamináz byla 1,8% celkově a o 3,6% u pacientů léčených s VYTORIN 10/80., Tato zvýšení transamináz byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a po přerušení léčby nebo při pokračující léčbě se vrátila na výchozí hodnoty.

u SHARP bylo 9270 pacientů s chronickým onemocněním ledvin přiděleno k podávání VYTORINU 10/20 mg denně (n=4650) nebo placeba (n=4620). Při mediánu follow-up období 4.9 let, byla incidence následných zvýšení transamináz (>3 X ULN) 0,7% u VYTORIN a 0,6% u placeba.,

doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby VYTORINEM a poté, pokud je klinicky indikována. Vzácně byly hlášeny fatální a nefatální selhání jater u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud se během léčby VYTORINEM vyskytne vážné poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie, restartujte VYTORIN. Všimněte si, že ALT může vycházet ze svalu, proto alt stoupající s CK může naznačovat myopatii .,

VYTORIN by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení transaminázy jsou kontraindikací pro použití VYTORINU.

endokrinní funkce

u inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení hladin glukózy v HbA1c a hladin glukózy v séru nalačno.

informace o poradenství pro pacienty

radí pacientovi, aby si přečetl označení pacienta schválené FDA (informace o pacientovi).,

pacienti by měli být poučeni, aby dodržovali svůj národní program pro vzdělávání cholesterolu (NCEP)doporučenou stravu, pravidelný cvičební program a pravidelné testování lipidového panelu nalačno.

pacienti by měli být informováni o látkách, které by neměli užívat současně s VYTORINEM . Pacienti by měli být také poučeni, aby informovali ostatní zdravotnické pracovníky, kteří předepisují nový lék nebo zvyšují dávku stávajícího léku, který užívají VYTORIN.,

Bolest Svalů

u Všech pacientů začíná léčba s VYTORIN by měli být poučeni o riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy, a řekl, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost, zejména pokud jsou doprovázeny malátnosti nebo horečkou, nebo pokud se tyto svalové příznaky nebo symptomy přetrvávají po ukončení VYTORIN. Pacienti užívající dávku 10/80 mg by měli být informováni, že rizikomyopatie, včetně rabdomyolýzy, se zvyšuje s použitím dávky 10/80 mg., Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, vyskytující se při užívání VYTORINU, se zvyšuje při užívání určitých typů léků nebo při konzumaci grapefruitové šťávy. Pacienti by měli diskutovat o všech lécích, a to jak na předpis, tak na přepážce, se svým zdravotnickým pracovníkem.

jaterní enzymy

doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením VYTORINU a poté, pokud jsou klinicky indikovány., U všech pacientů léčených s VYTORIN by měli být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy, anorexie, v pravé horní části břicha, tmavá moč nebo žloutenka.

těhotenství

ženám v plodném věku by mělo být doporučeno používat účinnou metodu antikoncepce k prevenci těhotenství při užívání VYTORINU. Diskutujte o budoucích plánech těhotenství se svými pacienty a diskutujte o tom, kdy přestat užívat VYTORIN, pokud se snaží otěhotnět., Pacienti by měli být upozorněni, že pokud otěhotní, měli by přestat užívat přípravek VYTORIN a zavolat svého zdravotnického pracovníka.

kojení

kojícím ženám by mělo být doporučeno nepoužívat VYTORIN. Pacienti s poruchou lipidů a kojením by měli být poučeni, aby diskutovali o možnostech se svým zdravotnickým pracovníkem.

Neklinické Toxikologické

Karcinogeneze, Mutageneze, Poškození Fertility

VYTORIN

Žádné zvíře, karcinogenity nebo studie fertility nebyly provedeny s kombinací ezetimib a simvastatin., Kombinace ezetimib se simvastatinem neukázal důkazy mutagenity in vitro v mikrobiální mutagenity (Amesův test), test s Salmonella typhimurium a Escherichia coli s nebo bez metabolické aktivace. In vitro nebyl pozorován žádný důkaz klastogenity při testu chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve s ezetimibem a simvastatinem s metabolickou aktivací nebo bez ní. Nebyly zjištěny žádné důkazy o genotoxicitě v dávkách do 600 mg / kg s kombinací ezetimibu a simvastatinu (1:1) v mikronukleárním testu myší in vivo.,

Ezetimib

104-týdenní dietní studie karcinogenity s ezetimibem byla provedena u potkanů v dávkách do 1500 mg/kg/den (samci) a 500 mg/kg/den (samice) (~20 násobku lidské expozice při dávce 10 mg denně na základě AUC0-24h pro celkový ezetimib). 104-týdenní dietní studie karcinogenity s ezetimibem byl proveden také u myší v dávkách až do 500 mg/kg/den (>150 násobku lidské expozice při dávce 10 mg denně na základě AUC0-24h pro celkový ezetimib). Nebyly zjištěny žádné statisticky významné zvýšení nádorových incidencí u potkanů nebo myší léčených léky.,

při testu mikrobiální mutagenity (Ames) se salmonelou typhimurium a Escherichia coli s metabolickou aktivací nebo bez ní nebyly in vitro pozorovány žádné známky mutagenity. Při testu chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve s metabolickou aktivací nebo bez ní nebyly in vitro pozorovány žádné důkazy o klastogenitě. Kromě toho nebyly v mikronukleárním testu myší in vivo zjištěny žádné důkazy o genotoxicitě.,

V orální (sondou) studie fertility na ezetimib provedeny u potkanů, tam byl žádné důkazy o reprodukční toxicitu v dávkách až 1000 mg/kg/den u samců nebo samic potkanů (~7 násobku lidské expozice při dávce 10 mg denně na základě AUC0-24h pro celkový ezetimib).,

Simvastatin

V 72-týdenní studii karcinogenity, myší byly podávány denní dávky simvastatinu 25, 100 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti, což mělo za následek průměrné plazmatické hladiny léku přibližně 1, 4, a 8 krát vyšší než průměrné lidské plazmatické úrovni, respektive (jako celkové inhibiční aktivity založené na AUC) po podání 80 mg perorální dávky. Jaterní karcinomy byly významně zvýšeny u žen ve vysokých dávkách a mužů ve středních a vysokých dávkách s maximálním výskytem 90% u mužů. Incidence adenomů jater byla významně zvýšena u žen ve střední a vysoké dávce., Léčba léky také významně zvýšila výskyt plicních adenomů u mužů a žen ve středních a vysokých dávkách. Adenomy Harderijské žlázy (žláza oka hlodavců) byly významně vyšší u myší s vysokou dávkou než u kontrol. Při dávce 25 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné důkazy o tumorigenním účinku.

V samostatném 92-týdenní studii karcinogenity u myší v dávkách až do 25 mg/kg/den, žádné důkazy tumorigenní účinek byl pozorován (průměrné plazmatické hladiny léku byly 1 krát vyšší než u lidí, kteří dostávali 80 mg simvastatinu měřeno pomocí AUC).,

V dvouleté studii u potkanů, v dávce 25 mg/kg/den, došlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu rakoviny štítné žlázy folikulární adenomy u samic potkanů vystaveni přibližně 11 krát vyšší hladiny simvastatinu než u lidí, kteří dostávali 80 mg simvastatinu (měřeno pomocí AUC).

druhý dvouleté studii kancerogenity provedené na potkanech s dávkami 50 a 100 mg/kg/den vyrobeno hepatocelulárních adenomů a karcinomů (u samic potkanů v dávkách a u mužů na 100 mg/kg/den)., Adenomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u mužů a žen v obou dávkách; karcinomy folikulárních buněk štítné žlázy byly u žen zvýšeny na 100 mg/kg/den. Zdá se, že zvýšený výskyt novotvarů štítné žlázy je v souladu s nálezy jiných statinů. Tyto úrovně léčby představovaly plazmatické hladiny léčiva (AUC) přibližně 7 a 15krát (muži) a 22 a 25krát (ženy) průměrnou expozici lidského plazmatického léčiva po denní dávce 80 mg.,

při mikrobiálním testu mutagenity (Ames) s metabolickou aktivací potkanů nebo myší jater nebo bez ní nebyly pozorovány žádné známky mutagenity. Kromě toho, žádné důkazy o poškození genetického materiálu byl zaznamenán v in vitro alkalické eluční test s využitím potkaních hepatocytů, V-79 savčích buněk vpřed mutace studie in vitro chromozomální aberace studie v CHO buňkách nebo v in vivo chromozomální aberace v myší kostní dřeně.,

Tam bylo snížení fertility u samců potkanů léčených simvastatinem 34 týdnů v dávce 25 mg/kg tělesné hmotnosti (4 krát maximální úroveň expozice člověka, na základě AUC u pacientů, kteří dostávali 80 mg/den); nicméně, tento účinek nebyl pozorován při následné plodnosti studie, ve které byl simvastatin podáván ve stejné dávce, aby samců potkanů po dobu 11 týdnů (celý cyklus spermatogeneze včetně epididymální maturace). Ve varlatech potkanů nebyly pozorovány žádné mikroskopické změny ani z jedné studie., Na 180 mg/kg/den (což produkuje úrovně expozice 22 krát vyšší než u osob užívajících 80 mg/den, založený na povrchu, mg/m2), semenotvorných tubulů degenerace (nekróza a ztráta spermatogeneze epitel) byl pozorován. U psů došlo k atrofii varlat související s léčivem, snížené spermatogenezi, spermatocytární degeneraci a tvorbě obrovských buněk v dávce 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice člověka na základě AUC v dávce 80 mg/den). Klinický význam těchto nálezů je nejasný.

použití ve specifických populacích

těhotenství

Kategorie těhotenství X.,

VYTORIN

VYTORIN je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou otěhotnět. Léky snižující hladinu lipidů nenabízejí během těhotenství žádný přínos, protože pro normální vývoj plodu jsou potřebné deriváty cholesterolu a cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé výsledky primární hypercholesterolemie terapie., Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie VYTORIN použití během těhotenství; nicméně, existují ojedinělé zprávy o vrozených anomálií u kojenců vystavených statiny v děloze. Studie reprodukce simvastatinu na zvířatech u potkanů a králíků neprokázaly teratogenitu. Sérový cholesterol a triglyceridy se zvyšují během normálního těhotenství a deriváty cholesterolu nebo cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu., Protože statiny, jako je simvastatin, snižují syntézu cholesterolu a pravděpodobně syntézu jiných biologicky aktivních látek odvozených od cholesterolu, VYTORIN může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Pokud se přípravek VYTORIN používá během těhotenství nebo pokud pacient během užívání tohoto léku otěhotní, měl by být pacient upozorněn na potenciální riziko pro plod.

ženám ve fertilním věku, které vyžadují léčbu VYTORINEM pro poruchu lipidů, by mělo být doporučeno používat účinnou antikoncepci., U žen, které se snaží otěhotnět, je třeba zvážit vysazení VYTORINU. Pokud dojde k těhotenství, měl by být VYTORIN okamžitě přerušen.

Ezetimib

V orální (sondou) embryo-fetální vývojové studie z ezetimib provedeny u potkanů a králíků během organogeneze, tam byl žádné důkazy o embryolethal účinky na testovaných dávkách (250, 500, 1000 mg/kg/den)., U potkanů zvýšený výskyt běžných fetálních kosterních nálezů (další pár hrudní žebra, unossified krční obratle centra, zkrácené žebra) byly pozorovány na 1000 mg/kg/den (~10 násobku lidské expozice při dávce 10 mg denně na základě AUC0-24h pro celkový ezetimib). U králíků léčených ezetimibem, zvýšený výskyt extra hrudní žebra byla pozorována na 1000 mg/kg/den (150 násobku lidské expozice při dávce 10 mg denně na základě AUC0-24h pro celkový ezetimib). Ezetimib překročil placentu, když těhotným potkanům a králíkům bylo podáno více perorálních dávek.,

s Více dávkami studiích ezetimib spolu se statiny u potkanů a králíků během organogeneze v důsledku vyšší ezetimib a statin expozic. Reprodukční nálezy se vyskytují při nižších dávkách v současné terapii ve srovnání s monoterapií.

Simvastatin

Simvastatin nebyl teratogenní u potkanů ani králíků v dávkách (25, 10 mg/kg/den, respektive), která vyústila v 3-násobku expozice u člověka na základě mg/m2 plochy povrchu. Ve studiích s jiným strukturálně souvisejícím statinem však byly u potkanů a myší pozorovány malformace skeletu.,

existují vzácné zprávy o vrozených anomáliích po intrauterinní expozici statinům. V review1 přibližně 100 prospektivně sledovala těhotenství u žen užívajících simvastatin nebo jiný strukturně příbuzných statin, výskyt vrozených vad, spontánních potratů a úmrtí plodu/mrtvě narozených dětí nepřesáhl to, co by se očekávat, že v obecné populaci. Počet případů je dostatečný pouze k vyloučení 3-až 4násobného zvýšení vrozených anomálií v pozadí incidence., V 89% prospektivně sledovala těhotenství, lék, léčba byla zahájena před otěhotněním a byla ukončena v určitém okamžiku v prvním trimestru těhotenství byl identifikován.

kojící matky

není známo, zda se simvastatin vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že malé množství jiného léku v této třídě se vylučuje do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojících kojenců by ženy užívající simvastatin neměly kojit své kojence., Mělo by být rozhodnuto, zda přerušit ošetřování nebo přerušit léčbu, s přihlédnutím k významu léku pro matku .

ve studiích na potkanech byla expozice ezetimibu u kojících mláďat až do poloviny expozice pozorované v mateřské plazmě. Není známo, zda se ezetimib nebo simvastatin vylučují do mateřského mléka. Protože malé množství další lék ve stejné třídě jako simvastatin je do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, ženy, které jsou ošetřovatelství by neměl trvat VYTORIN .,

Použití v Pediatrii

účinky ezetimib podáván současně se simvastatinem (n=126) v porovnání se simvastatinem v monoterapii (n=122) byla hodnocena u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii, následované fázi open-label, 142 chlapců a 106 postmenarchal dívky, 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 let, 43% žen, 82% Bělochů, 4% Asiaté, 2% Černoši, 13% mnohonárodnostní) s HeFH byli randomizováni buď ezetimib podáván současně se simvastatinem nebo simvastatinem v monoterapii., Zařazení do studie vyžadované 1) výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dL a 2) anamnéza a klinické prezentaci v souladu s HeFH. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla hodnota 225 mg/dL (rozmezí: 161-351 mg/dL) ve ezetimib podáván současně se simvastatinem v porovnání se skupinou na 219 mg/dL (rozmezí: 149-336 mg/dL) ve simvastatinem v monoterapii skupiny., Pacientům byly podávány současně ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) nebo simvastatinem v monoterapii (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po dobu 6 týdnů, současně ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu v monoterapii pro dalších 27 týdnů, a open-label společně ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po dobu 20 týdnů poté.

výsledky studie v 6. týdnu jsou shrnuty v tabulce 3. Výsledky ve 33.týdnu byly shodné s výsledky v 6. týdnu.,

Tabulka 3: průměrná procentuální Rozdíl v Týdnu Mezi 6 Souhrnná Ezetimib podáván Současně se Simvastatinem Skupiny a thePooled Simvastatinem v Monoterapii Skupiny u Dospívajících Pacientů s Heterozygotní Familiární Hypercholesterolémie,

Od začátku procesu až do konce Týdne 33, přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku vyskytlo u 7 (6%) pacientů ve ezetimib podáván současně se simvastatinem skupina a ve 2 (2%) pacientů na simvastatinu v monoterapii skupiny.,

Během procesu, zvýšení jaterních transamináz (dvě po sobě jdoucí měření pro ALT a/nebo AST ≥3 X ULN) došlo ve čtyři (3%) jedinců v ezetimib podáván současně se simvastatinem skupiny a ve dvou (2%) jedinců v simvastatinem v monoterapii skupiny. Zvýšení CPK (≥10násobek horní hranice normálu) se vyskytla u dvou (2%) jedinců v ezetimib podáván současně se simvastatinem skupiny a v žádné jednotlivců v simvastatinem v monoterapii skupiny.,

v této omezené kontrolované studii nebyl významný vliv na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců nebo dívek nebo na délku menstruačního cyklu u dívek.

současné podávání ezetimibu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg / den nebylo u dospívajících studováno. Také VYTORIN nebyl studován u pacientů mladších 10 let nebo u premenarchálních dívek.

ezetimib

na základě celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimibe-glukuronid) neexistují žádné farmakokinetické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými., Farmakokinetické údaje u pediatrické populace <10 let věku nejsou k dispozici.

Simvastatin

farmakokinetika simvastatinu nebyla u pediatrické populace studována.

Geriatrické Použití

10,189 pacientů, kteří dostávali VYTORIN v klinických studiích, 3242 (32%) bylo ve věku 65 let a starší (to zahrnovalo 844 (8%), kteří byli 75 a starší)., Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi těmito osobami a mladšími osobami, a další hlášeny klinické zkušenosti nejsou zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale větší citlivost některých starších jedinců nelze vyloučit. Protože pokročilý věk (≥65 let) je predisponující faktor pro myopatie, VYTORIN by měl být předepisován s opatrností u starších pacientů.

Protože pokročilý věk (≥65 let) je predisponující faktor pro myopatie, včetně rhabdomyolýzy, VYTORIN by měl být předepisován s opatrností u starších pacientů., V klinické studii u pacientů léčených simvastatinem 80 mg/den, u pacientů ≥65 let věku, měli zvýšené riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, ve srovnání s pacienty <65 let věku.

funkce Ledvin

V OSTRÉ zkušební 9270 pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (6247 non-dialyzovaných pacientů se střední hodnotou sérového kreatininu 2,5 mg/dL a střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace 25.6 mL/min/1.,73 m2, a 3023 dialyzovaných pacientů) byla incidence závažných nežádoucích příhod nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby ve studii, nebo nežádoucí účinky zvláštního zájmu (pohybového nežádoucích účinků, abnormality jaterních enzymů, incident rakoviny) byla obdobná mezi pacienty někdy přiřazeny k VYTORIN 10/20 mg (n=4650) nebo placebem (n=4620) během průměrné doby sledování 4,9 let., Nicméně, protože funkce ledvin je rizikovým faktorem pro statin-spojené myopatie, dávky VYTORIN překročení 10/20 mg by měl být používán s opatrností a za pečlivého monitorování u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin.

Jater

VYTORIN je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení hodnot jaterních transamináz.

čínští pacienti

v klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění léčeni simvastatinem 40 mg / den (střední sledování 3 .,9 let), byla incidence myopatie byla přibližně 0,05% pro non-Čínských pacientů (n=7367) ve srovnání s 0.24% pro Čínské pacienty (n=5468). Výskyt myopatie u Čínských pacientů na simvastatinu 40 mg/den nebo ezetimib a simvastatin 10/40 mg/den podávat souběžně s prodlouženým uvolňováním niacin 2 g/den byl 1.24%.

čínští pacienti mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie, vhodně sledovat pacienty. Současné podávání přípravku VYTORIN s dávkami upravujícími lipidy (≥1 g/den niacinu) přípravků obsahujících niacin se u čínských pacientů nedoporučuje .