KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Palivizumab je rekombinantní humanizovaná monoclonalantibody s anti-RSV činnosti .,
Farmakokinetika
U dětí méně než nebo se rovná 24 měsíců agewithout vrozené srdeční onemocnění (CHD), průměrný poločas palivizumabu was20 dnů a měsíční intramuskulární dávky 15 mg / kg dosaženo průměr ± SD 30 dnů minimální sérové koncentrace léku 37 ± 21 µg / mL po firstinjection, 57 ± 41 mg / mL po druhé injekci, 68 ± 51 mcg za mLafter třetí injekci, a 72 ± 50 mcg / mL po čtvrté injekci.Minimální koncentrace po první a čtvrté dávce přípravku Synagis byly podobné u dětí s CHD a u nekardiálních pacientů., U dětí vzhledem Synagis fórech druhé sezóny, průměr ± SD koncentrace v séru po prvním čtvrtý injekce byly 61 ± 17 mg / mL a 86 ± 31 mg / mL, respektive.
V 139 dětí méně než nebo se rovná 24 měsíců agewith hemodynamicky významným CHD, kteří dostávali přípravek Synagis a underwentcardio-plicní bypass pro open-operaci srdce, průměr ± SD sérum palivizumabconcentration bylo 98 ± 52 mg / mL, než obejít a snížil na 41 ± 33 mcgper mL po obchvatu, snížení o 58% .Klinický význam tohoto snížení není znám.,specifické studie
nebyly provedeny za účelem vyhodnocení dopadů demografických parametrů na systémovou expozici palivizumabu. Nicméně, noeffects pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, nebo závod na palivizumabu v séru troughconcentrations byly pozorovány v klinické studii u 639 dětí s CHD(méně než nebo se rovná 24 měsíců věku) po obdržení pěti měsíční intramuscularinjections 15 mg na kg přípravku Synagis., Farmakokinetika a bezpečnost ofSynagis kapalný roztok a přípravek Synagis lyofilizovaný přípravek podáván viaintramuscular injekce 15 mg / kg byly studovány v cross-over proces of153 kojenců méně než nebo rovno 6 měsíců věku s anamnézou ofprematurity. Výsledky této studie ukázaly, že koryto sérumkoncentrace palivizumabu byly srovnatelné mezi kapalným roztokem a lyofilizovanou formulací, což byla formulace použitá v klinickémstudie.,
populační farmakokinetická analýza byla provedena ve 22 studiích u 1800 pacientů (1684 pediatrických a 116 dospělých pacientů), aby se farmakokinetika palivizumabu a Inter-subject variability inserum koncentrací. Farmakokinetika palivizumabu byla popsána lineárním modelem atwo-kompartmentu s eliminačním poločasem 24, 5 dne u pediatrických pacientů. Clearance palivizumabu v typické dětského pacienta(tělesné hmotnosti 4,5 kg) méně než nebo se rovná 24 měsíců věku bez ICHS wasestimated být 11 mL denně se biologická dostupnost 70% followingintramuscular správy., Variabilita mezi pacienty v clearancebyla 48, 7% (CV%). Kovariance analýza nezjistila žádné faktory, které couldaccount pro interindividuální variabilita v pořadí předvídat serumconcentrations a priori u jednotlivých pacientů.
Mikrobiologie
Mechanismus účinku
Palivizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální antibodywhich poskytuje pasivní imunitu proti RSV, působí prostřednictvím vazby na RSV envelopefusion bílkovin (RSV F) na povrchu viru a blokování kritické stepin membránový fúzní proces., Palivizumab také zabraňuje buněčnému fusionof buněk infikovaných RSV.
Antivirová aktivita
antivirová aktivita palivizumabu byla hodnocena v amikroneutralizačním testu, při kterém byly před přidáním lidských epiteliálních buněk HEp 2 zvýšeny koncentrace protilátek. Afterincubation po dobu 4-5 dnů, RSV antigen byl měřen v testu ELISA. Pak je titr (50% účinná koncentrace) vyjádřen jako koncentrace těla potřebná ke snížení detekce RSV antigenu o 50% ve srovnání s neléčenými buňkami infikovanými virem., Palivizumab vystavoval medián EC50values 0,65 µg / mL (průměr 0.75 ± 0.53 mcg / mL; n=69, rozmezí 0,07-2.89 mg / mL) a 0.28 mcg / mL (průměr 0.35 ± 0.23 mcg / mL; n=35, range0.03-0.88 mcg / mL) proti klinických RSV a a RSV izolátů B, resp.Většina klinických RSV izolátů testována (n=96) byly shromážděny fromsubjects napříč Spojenými Státy (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),zbytek z Japonska (n=1), Austrálie (n=5) a Izraele (n=2). Theyeisolates kódoval nejběžnější RSV F sekvence polymorfismy nalezené meziklinické izoláty po celém světě., Bylo prokázáno, že sérové koncentrace palivizumabu vyšší nežnebo rovnající se 40 mcg na mL snižují replikaci plicního RSV v modelu cotton rat infekce RSV 100krát.
Odolnost
Palivizumab váže vysoce konzervovanou oblast na theextracellular oblasti zralého RSV F, označované jako antigenní místo II nebo siteA, který zahrnuje aminokyseliny 262 až 275. Ukázalo se, že všechny mutanty RSV, které vykazujíodolnost vůči palivizumabu, obsahují změny aminokyselin v tomtoregionu na proteinu F.,
F proteinové sekvence změny v antigenním místě: substituce Aminokyselin v antigenním místě zvolit buď v buněčné kultuře, na zvířecích modelech, nebo u lidských subjektů, která vyústila v palivizumab odporu byly N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, a S275F/L RSV varianty vyjadřující K272N střídání v F protein ukázal 5164 ± 1731-násobné snížení citlivosti (tj.,, násobné zvýšení EC50), když ve srovnání s wild-type RSV, zatímco varianty obsahující N262D, S275F/L, nebo K272E/M/Q/T substitucí ukázala větší než 25 000-násobné snížení citlivosti vůči palivizumabu. Substituce N268I udělila částečnou rezistenci vůči palivizumabu; nicméně, změny v náchylnosti nebyly kvantifikovány pro tento mutant. Studie provedené za účelem zkoumání mechanismu úniku viru z palivizumabu ukázaly korelaci mezi vazbou na protilátky a neutralizací viru., RSV s substitucemi v antigenním místě a, které byly odolné vůči neutralizaci palivizumabem, se nevázaly na palivizumab.
alespoň jeden z rezistence palivizumab-spojené substituce, N262D, K272E/Q, nebo S275F/L byl zjištěn v 8 126 klinických RSV (59 RSV a a RSV 67 B) izoláty, získaných od subjektů, u kterých selhala immunoprophylaxis, což v kombinaci rezistence-mutace spojené frekvenci 6,3%., Přehled klinické nálezy neodhalily žádné asociace mezi antigenní místo, sekvence změn a RSV závažnosti onemocnění u dětí, které dostávají palivizumab immunoprophylaxis, kteří vyvíjejí RSV dolních cest tractdisease.
Analýza 254 klinických RSV izolátů (145 RSV a 109RSV B) shromažďovány od immunoprophylaxis naÃve subjektů odhalila palivizumabresistance-spojené substituce v 2 (1 s N262D a 1 s S275F),což má za následek rezistenci mutací spojených frekvence 0.79%.,
F proteinové sekvence změn mimo antigenní stránky:kromě pořadí změny v antigenním místě známo, conferpalivizumab odpor, F protein substituce T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A v RSV, a T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I v RSV Bwere identifikovány u virů izolovaných ze selhání immunoprophylaxis. Tyto substituce nebyly identifikovány v sekvencích RSV F odvozených z 254 klinikalisolátů z imunoprofylaxe-naãve subjektů, a proto jsou zvažoványléčba-spojené a non-polymorfní., Rekombinantní RSV B kódování S285Gsubstitution vystavoval palivizumab citlivost (EC50 = 0.39 ± 0.02 mcgper mL) podobné rekombinantní wild-type RSV B (EC50 = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivizumab náchylnost RSV kódující běžné fproteinové sekvenční polymorfismy umístěné proximálně k antigennímu místu a byla hodnocena. Rekombinantní RSV A kódování N276S (EC50 = 0.72 ± 0.07 mcg permL), a rekombinantní RSV B s S276N (EC50 = 0.42 ± 0.04 mcg / mL),vystavoval citlivosti srovnatelné s odpovídající rekombinantní wild-typeRSV (EC50 = 0.63 ± 0.,22 mcg / mL) a RSV B (EC50 = 0.23 ± 0.07 mcg / mL). Podobně, RSV B klinické izoláty obsahující polymorphicvariation V278A byly přinejmenším stejně citlivé na neutralizaci tím, palivizumab (EC50range 0.08-0.45 g / mL) jako laboratorní kmeny divokého typu RSV B (EC50= 0.54 ± 0.08 mcg / mL). Nebyly prokázány žádné známé polymorfní nebo polymorfní sekvencevariace mimo antigenní místo a na RSV F, které by byly rezistentní vůči neutralizaci palivizumabem.,
Interference RSV diagnostických testů Palivizumabem
Interference s imunologicky založenou RSV diagnosticassays by palivizumab byl pozorován v laboratorních studiích. Rapidchromatographic/enzymové imunoanalýzy (CIA/EIA), imunofluorescenční testy (IFA),a přímé imunofluorescenční testy (DFA) pomocí monoklonální antibodiestargeting RSV F proteinu, může být inhibována. Proto je třeba věnovat opatrnostinterpretovat negativní výsledky imunologického testu, pokud jsou klinické pozorováníjsou v souladu s infekcí RSV., Reverzní transkriptáza-polymerázová řetěz (RT-PCR) testu, která není inhibována palivizumab, může proveuseful pro laboratorní potvrzení infekce RSV .
Klinické Studie
bezpečnost a účinnost přípravku Synagis byla hodnocena v tworandomized, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích profylaxe proti RSVinfection u dětí s vysokým rizikem z RSV-související hospitalizace., Zkušební 1was provedeny během jedné RSV sezóny a studoval celkem 1502 childrenless než nebo se rovná 24 měsíců věku s BPD nebo dětí s předčasný porod(méně než nebo rovno 35 týdnů těhotenství), kteří byli méně než nebo rovno 6 měsíců věku při vstupu do studie. Studie 2 byla provedena přes čtyři po sobě jdoucíseasony u celkem 1287 dětí mladších nebo rovných 24 měsícůs hemodynamicky významnou vrozenou srdeční chorobou., V obou trialsparticipants obdržel 15 mg / kg přípravku Synagis nebo ekvivalentní objem placebovia intramuskulární injekce měsíčně po dobu pěti injekcí a sledovali for150 dnů od randomizace. Ve studii 1 dokončilo 99% všech subjektůstudy a 93% dokončilo všech pět injekcí. Ve studii 2 96% všech předmětůdokončila studii a 92% dokončilo všech pět injekcí. Výskyt Rsvhospitalizace je uveden v tabulce 1. Výsledky se ukázaly být statistickyvýznamné pomocí Fisherova přesného testu.,
Tabulka 1: Incidence RSV Hospitalizace podle TreatmentGroup
klinické studie notsuggest, že RSV infekce byla méně závažná u dětí hospitalizovaných s RSVinfection, kteří dostávali přípravek Synagis pro RSV profylaxi ve srovnání s těmi, whoreceived placebo.