chemoterapie
úspěšná léčba OS vyžaduje použití systémové chemoterapie. Včasné výsledky po léčbě chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií poskytly 2letou celkovou míru přežití 15% -20%. Téměř všichni pacienti mají v době diagnózy mikroskopické metastázy, o čemž svědčí skutečnost, že 80% -90% vyvine metastatickou recidivu, pokud je léčena chirurgickou resekcí a/nebo radioterapií., Dvě různé studie definitivně prokázaly potřebu adjuvantní chemoterapie ke zlepšení výsledku u pacientů s lokalizovaným KONČETINOVÝM OS. Nejvíce aktivní látky patří cisplatina, doxorubicin, a vysoké dávky methotrexátu, a řízení těchto pacientů zahrnuje použití těchto tří agentů spolu s chirurgickou resekci s odpovídající marží. Nejlepší metoda lokální kontroly zahrnuje operaci s přiměřenými okraji, protože tento nádor je relativně radioresistentní., Nicméně, nedávné studie naznačují, že pacienti s mikroskopicky pozitivní okraje po resekci, nebo ty, kteří nemohou podstoupit chirurgickou resekci mohou mít prospěch z použití vysoké dávky radioterapie, o čemž svědčí vynikající výsledek v této sérii pro pacienty vzhledem radioterapie ve srovnání s pacienty, kteří neobdrželi radioterapie (P = 0.0033).
Brzy, nonrandomized studií naznačují, že systémová chemoterapie produkoval lepší výsledky v OS pacientů ve srovnání s historickými kontrolami.,
ne všichni vyšetřovatelé však byli přesvědčeni, že lepší výsledek vyplynul z použití chemoterapie. V té době byla většina studií omezena na pacienty bez klinicky detekovatelných metastáz a nadřazený výsledek mohl být výsledkem výběru kohorty pacientů s lepšími výsledky. Kromě toho by to mohlo být také vysvětleno dřívější diagnózou vyplývající z rutinního použití CT k posouzení plicních metastáz nebo zlepšení chirurgických technik., Na počátku 80. let provedli vyšetřovatelé na Mayo Clinic první randomizovanou studii adjuvantní chemoterapie pro OS. V této studii, po chirurgické resekci, byli pacienti náhodně zařazeni do pozorovací nebo chemoterapeutické skupiny. Tam byl žádný rozdíl ve výsledku mezi těmito dvěma skupinami, a nemoc-free survival (DFS) sazba byla 40%, což naznačuje, že přirozená historie nemoci, se změnily a že to činil rozdíl v výsledky pozorované ve studiích adjuvantní chemoterapie., Tato konkrétní studie byla vyvolána podstatnou kontroverzí, protože naznačovala, že historické kontroly nejsou platné a že randomizované studie jsou nezbytné. Jiní vyšetřovatelé se však této myšlence vehementně bránili a tvrdili, že historické kontroly jsou vhodné a že je neetické provést randomizovanou studii, která zahrnovala pozorování po operaci.
dvě následné randomizované studie objasnily tuto kontroverzi. Link et al. vyvinula randomizovanou studii pozorování a adjuvantní chemoterapie., Pacienti léčeni samotným chirurgickým zákrokem měli 2letou pravděpodobnost přežití bez relapsu (RFS) 17% oproti 66% u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií. Při delším sledování byla 6letá míra RFS pro pozorovací skupinu 11%, zatímco u těch, kteří dostávali adjuvantní terapie, zůstala na 66%. Celková výhoda přežití s adjuvantní chemoterapií se také projevila v souladu s mírou RFS. Eilber et al. hlášeny podobné výsledky, s konečnou platností dokazuje, že adjuvantní chemoterapie produkoval vyšší míru DFS u pacientů s nemetastatickým OS.
Rosen et al., představil koncept podávání chemoterapie před definitivním chirurgickým zákrokem. Tento přístup nabízí příležitost rozvíjet vlastní endoprotézy pro záchranu končetiny postupy a nabízí teoretickou výhodu z včasné léčby micrometastases, zatímco usnadnění chirurgického zákroku. Poskytla také příležitost prozkoumat histologickou odpověď nádoru na předoperační terapii a posoudit jeho účinnost., Byla pozorována silná korelace mezi stupněm nekrózy (stupeň Huvos) a následným DFS, což bylo potvrzeno v řadě následných klinických studií. Teoretická obava z tohoto přístupu spočívá v tom, že zpoždění při odstraňování hromadného nádoru by mohlo vést ke vzniku rezistence na chemoterapii. Nicméně, prospektivní, dětské Oncology Group trial prokázán žádný rozdíl mezi léčbou pomocí okamžité definitivní operace a léčba s neoadjuvantní chemoterapií, následovaná definitivní operace., Vzhledem k výhodám při usnadňování záchranných postupů končetin a hodnocení chemoterapeutické odpovědi se použití předoperační chemoterapie stalo standardním přístupem k léčbě.
pokrok v technologii histopatologického hodnocení rychlosti nekrózy nádorů se ukázal jako spolehlivý prognostický nástroj. Systém klasifikace nekrózy huvos je široce používán pro hodnocení chemoterapie v OS ., Na základě procentního podílu nekrózu nádoru po chemoterapii, pacienti mohou být klasifikovány jako špatné odpovědi nebo dobré odpovědi, což je důležitý parametr předvídat dlouhodobou prognózu. Stupně I a II byly považovány za špatnou odpověď na chemoterapii, zatímco stupně III a IV byly považovány za dobrou terapeutickou odpověď. Tento systém je tedy užitečný pro lékaře k určení dalšího předepisování pacienta.,
Tabulka 4
Huvos nekróza systém třídění
identifikace prognostických hodnotu stupně nekrózy po chemoterapii vedlo k návrhu, že chemoterapie být upraven pro pacienty s méně nekróza (v současné době uvedené jako buď standardní nebo špatné respondentů, a různě definována jako <90% <98% nádorové nekrózy, nebo přetrvávající více než vzácné životaschopné nádorové buňky nebo shluky) ve snaze zvýšit pravděpodobnost DFS., Vyšetřovatelé v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, pomocí T-10 protokolu, uvádí lepší výsledky pro pacienty se špatnou histologické reakce na základě změny v pooperační terapii. Delší sledování této populace pacientů však neprokázalo žádný přínos pro intenzifikaci terapie. Četné další vyšetřovatelé, se zavázaly studie využívající podobnou strategii, přináší řadu intenzivnější režimů pro pacienty s standardní odpovědi ve snaze zlepšit jejich výsledky., Většina těchto studií však nebyla schopna reprodukovat počáteční výsledky hlášené Rosenem et al. Intenzifikace terapie během předoperační léčby ke zvýšení počtu pacientů s dobrou odpovědí (příznivé respondentů) se rovněž nezměnila dlouhodobé výsledky těchto pacientů, a při předoperační terapie je prodloužena, histologické reakce ztrácí svou prognostickou hodnotu. Specifické role různých chemoterapeutických činidel při léčbě OS byly předmětem mnoha studií., Například role vysokodávkového methotrexátu zůstává kontroverzní, přičemž několik randomizovaných studií uvádí, že to není důležitá součást terapie, zatímco jiní uvedli, že to bylo. Evropská studie byla bohužel kompromitována návrhem studie a celkový výsledek byl výrazně nižší než u jiných současných studií., Navzdory těmto úskalím však standardní chemoterapie pro Evropskou Intergroup osteosarkomu (EOI) nadále byla kombinací dvou léčiv cisplatiny a doxorubicinu, protože v jejich studiích nebyla výhoda přežití při použití složitějších režimů. Kromě toho, ačkoli použití bleomycin, cyklofosfamid a aktinomycin-D bylo běžné v OS, následné studie prokázaly, že kombinace neúčinné, a tyto léky jsou již zahrnuty v léčbě OS.,
intraarteriální podání chemoterapie nabízí teoretickou výhodu maximalizace dodávání léčiv do nádorové vaskulatury, a farmakokinetické studie prokazují vysoké místní koncentrace léku s dramatické klinické odpovědi. I když teoreticky atraktivní, a efektivní v navození reakce, využití tohoto přístupu v kontextu multiagentních chemoterapie nezdá, nabízejí významnou výhodu systémová chemoterapie.,
ukázalo se, že ifosfamid má relativně nedávno aktivitu v OS, a pokud je začleněn buď samostatně, nebo v kombinaci s etoposidem do léčby pacientů s metastatickým onemocněním, výsledky se zdají slibné. Poslední národní North American randomizované studie (INT-0133) byl navržen tak, aby řešit, zda přidání ifosfamidu a muramyl tripeptid fosfatidylethanolaminu (MTP-PE) na tři další činidla používaná ve standardní léčbě OS (doxorubicin, cisplatina, a vysoké dávky methotrexátu) by mohla zlepšit DFS., MTP, součástí bacillus Calmette-Guerin buněčné stěny, je konjugovaných s PE a zapouzdřený v lipozomech pro zlepšení dodání do retikuloendoteliálního systému. Důvodem podporujícím použití tohoto imunitního adjuvantu byly povzbudivé výsledky získané v prospektivní randomizované studii této sloučeniny u špičáků a její zdánlivá účinnost u recidivujících pacientů. Předběžné výsledky studie INT-0133 neprokázaly výhodu přežití u pacientů léčených buď ifosfamidem, nebo samotným MTP-PE., Zdálo se však, že existuje interakce mezi ifosfamidem a MTP-PE a probíhají další vyšetřování, která se pokoušejí tuto interakci využít.
souběžně se severoamerickým vývojem v OS provedl EOI řadu studií založených na šesti cyklech režimu dvou léčiv cisplatiny a doxorubicinu. Německo-Rakousko-Švýcarská kooperativní studijní skupina osteosarkomu (COSS) také provedla řadu studií zahrnujících multiagentní chemoterapii a chirurgickou resekci., Nejlepší výsledky pro tuto skupinu vyplynuly z použití methotrexátu, cisplatiny, doxorubicinu a ifosfamidu s 10letou mírou přežití 71%. Skandinávská skupina sarkomů (SSG) také provedla různé nerandomizované neoadjuvantní chemoterapeutické studie pro vysoce kvalitní OS. Jejich druhý OS proces, pomocí tři-droga kombinace vysoké dávky methotrexátu, doxorubicin a cisplatina vpředu a výměna s ifosfamidu a etoposidu pro chudé respondentů, měla za následek 5-leté celkové přežití 74%., Ačkoli kombinace ifosfamid / etoposid nepodařilo zlepšit výsledek, tento lék pár nahradil standardní činidla po operaci, takže je obtížné určit, zda přidání této kombinace lepší výsledek.,
event-free survival time, doba u pacientů léčených COSS vyšetřovatelů byl lepší, když ifosfamid byl začleněn do standardní tří-léčebný režim, a předchozí nonrandomized italský soud uvádí, že přidání ifosfamidu a etoposidu se standardní chemoterapií u pacientů se špatnou histologické reakce vyústila ve výsledek, pro ty pacienty, které bylo podobné tomu, které bylo hlášeno u pacientů s dobrou histologické odpovědi.,
kromě toho, ačkoli INT-0133 soud dospěl k závěru, že přidání ifosfamidu nezlepšila výsledek, tento lék byl podáván v nižší dávce, než podáván pacientům s metastazujícím OS, a studie v těchto pacientů předpokládal přítomnost na dávce závislý účinek. Tato zjištění společně naznačují, že kombinace ifosfamidu a etoposidu má významnou aktivitu a může zlepšit výsledek u pacientů se špatnými histologickými odpověďmi., Ačkoli několik studií hodnotí roli měnit pooperační terapie v chudých histologické respondentů, role vysokých dávek ifosfamidu a etoposidu v tomto nastavení nebyl zkoumán ve velké kontrolované klinické studii. Severoamerická Dětská onkologická skupina (COG) nedávno dokončila řadu tří pilotních studií s použitím páteře cisplatiny, doxorubicinu a vysokodávkového methotrexátu. Účelem těchto pilotů bylo vyvinout chemoterapeutický režim, který by mohl být následně testován v randomizované studii. Piloti hodnotili tři různé strategie., Pilot 1 byl založen na předpokladu, že doxorubicin je nezbytnou součástí léčby OS a jeho použití bylo omezeno potenciálem kardiotoxicity. Zdá se, že tato komplikace je alespoň částečně zmírněna dexrazoxanem. Pilot 1 proto vyhodnotil proveditelnost zvýšení intenzity dávky doxorubicinu podáváním dexrazoxanu. Pilot 2 hodnotí proveditelnost kombinuje standardní dávky ifosfamidu s dávkou-intenzivní doxorubicinu s dexrazoxanu a pilot 3 vyhodnocena proveditelnost zvýšení intenzity dávky ifosfamidu a etoposidu.,
zdá se, že jsme dosáhli limitu přežití pacientů s OS dosažitelných v současné době dostupnou chemoterapií. Od další zlepšení výsledku bude záviset na vylepšení léčby, dopadu, která bude dostupná pouze ve velké skupiny pacientů, čtyři hlavní výzkumné skupiny v OS, COG, COSS, EOI, a SSG, dohodli se snaží chování meziskupinové randomizované studie. Síla takové spolupráce spočívá ve schopnosti provádět velké zkoušky s rychlým přírůstkem, což umožňuje rychlé a efektivní vyšetřování nových agentů., Vzhledem k obtížím, které čelí zřízení takové spolupráce a uznává, že nejsou dostupné žádné nové agenty, skupina se dohodla na relativně jednoduché randomizované studie k určení, zda ifosfamidu a etoposidu zlepšit výsledek u pacientů se špatnou histologické odpovědi.
Pacienti s dobrou histologické odpovědi mají 3-leté přežití bez události ve výši 75%, a použití ifosfamidu a etoposidu následek zvýšené riziko pozdních následků., U těchto pacientů Skupina navrhuje v randomizovaném srovnání určit, zda interferon-α zlepšuje přežití bez událostí. Důvodem pro použití interferonu-α je udržení remise u významné části pacientů, kteří dříve měli dobré odpovědi na chemoterapii. In vitro účinky interferonu-α na OS buněk bylo prokázáno, že více než 20 lety, a pozorování, od té doby se důsledně podporuje jeho růst inhibiční účinek na OS a to jak v buněčných liniích a zvířecích modelech., Ačkoli interferon-α nebyl v klinických studiích v OS široce testován, jeho role jako udržování v jiných nádorech byla rozsáhle studována. Většina informací o pacientech s OS pochází ze skandinávské série, ve které 64 pacientů dostávalo interferon-α jako jediné adjuvans k operaci a 69% zůstalo v úplné remisi. Pegylovaný přípravek interferonu-α s prodlouženým poločasem, nabízí výhody méně častého podávání a zlepšení dávkování., Tolerance tohoto přípravku byla nyní prokázána a existují další rozsáhlé údaje o snášenlivosti interferonu-α u dětí léčených chronickou hepatitidou.
přestože adjuvantní chemoterapie je účinná při nastavování lokalizovaného OS, výsledek u pacientů s klinicky detekovatelnými metastázami při diagnóze je i nadále suboptimální. Standardní řízení těchto pacientů se řídí stejnými zásadami jako řízení těch pacientů, kteří představují s lokalizovaným onemocněním a s tímto přístupem; malá část pacientů dosahuje delší DFS., Léčba pacientů, u kterých se vyvine rekurentní OS, závisí na počáteční terapii, době recidivy a místě a počtu recidivujících nádorů. Při agresivní léčbě přežilo až 40% pacientů, u kterých se vyvinuly plicní metastázy, více než 5 let po relapsu. Pacienti, kteří relapsují po použití moderních léčebných přístupů, včetně chemoterapie a chirurgického zákroku, mají výrazně nižší pravděpodobnost přežití.