VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ
Protože klinické studie jsou prováděny pod widelyvarying podmínky, negativní reakční rychlosti pozorované v klinických studiích adrug nelze přímo srovnávat s sazeb v klinických studiích anotherdrug a nemusí odrážet ceny zjištěné v praxi., bolest v horní části, sucho v ústech,porucha chuti, dyspepsie, nadýmání, jazyk zabarvení
Poruchy jater a Žlučových cest: hepatitida, žloutenka, abnormální funkce jater,
Kůže a Podkožní Tkáně velmi vzácné: erythema multiforme, vyrážka, dermatitida, erytém, kopřivka, pruritus, alopecie, xeroderma
poruchy Pohybového systému a Pojivové Tkáně časté: myalgie,
Poruchy Reprodukčního Systému a Prsu: menstrualdisorder
celkové Poruchy a reakce v Místě aplikace: astenie, únava, návaly horka, malátnost, periferní edém, pyrexie, zimnice Šetření: počet krevních destiček se snížila.,
zkušenosti po uvedení přípravku na trh
během postapprovalního užívání přípravku Nizoral tablet byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce arereported dobrovolně z populace nejisté velikosti, není alwayspossible spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit causalrelationship drogové expozice.,
následující nežádoucí účinky byly hlášeny duringpost-marketingové zkušenosti:
Poruchy Krve a Lymfatického Systému: trombocytopenie
Poruchy Imunitního Systému: alergické conditionsincluding anafylaktický šok, anafylaktická reakce, angioneurotický edém,
Endokrinní Poruchy: adrenokortikální insuficience
Poruchy Nervového Systému: reverzibilní zvýšený nitrolební tlak (např., edém papily, vypouklé fontanelle u kojenců)
Poruchy jater a Žlučových cest: vážné hepatotoxicityincluding cholestatická hepatitida, biopsie-potvrdil, nekróza jater, cirhóza,jaterní selhání, včetně případů, což vede k transplantaci nebo úmrtí,
Poruchy Kůže a Podkožní Tkáně: acutegeneralized pustulosis pustulosis, fotosenzitivita
poruchy Pohybového systému a Pojivové Tkáně časté: artralgie,
Poruchy Reprodukčního Systému a Prsu: erectiledysfunction; s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka 200 or400mg denně, azoospermie.,
lékové interakce
léky, které ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování ketokonazolu, mohou měnit plazmatické koncentrace ketokonazolu. Bylo například prokázáno, že látky potlačující žaludeční kyselinu (např. antacida, histaminové H2-blokátory, inhibitory protonové pumpy) snižují plazmakoncentrace ketokonazolu.
ketokonazol je substrát a silný inhibitor CYP3A4. Proto mohou nastat následující lékové interakce, když je NIZORAL® podáván společně s jinými léky, které interagují s CYP3A4., (Viz tabulka 1 a Tabulka 2 pro přehled těchto lékových interakcí; podrobnosti jsou uvedeny v textu, který následuje po těchto tabulkách.)
- NIZORAL® může snížit eliminaci léčiv metabolizovaných CYP3A4, čímž se zvýší jejich plazmatické koncentrace. Zvýšená expozice těmto lékům může způsobit zvýšení nebo prodloužení jejich terapeutických a/nebo nežádoucích účinků. Současné užívání s NIZORAL® Tablety je kontraindikován pro drogy známo, že představují riziko závažných nežádoucích účinků se zvýšil expozici (viz BOXED VAROVÁNÍ, KONTRAINDIKACE, část a, Tabulka 1)., U ostatních se doporučuje monitorování plazmatických koncentrací, pokud je to možné. Klinické příznaky a příznaky spojené s těmito léky by měly být sledovány, přičemž dávka by měla být upravena podle potřeby.
- induktory CYP3A4 mohou snižovat plazmatické koncentrace ketokonazolu (viz tabulka 2). NIZORAL® nemusí být účinný u pacientů současně užívajících jeden z těchto léků. Proto se podávání těchto léků přípravkem NIZORAL® nedoporučuje.
- jiné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit plazmatické koncentrace ketokonazolu (viz tabulka 2)., Pacientů, kteří musí brát NIZORAL® současně s jeden z těchto léků by měli být pozorně sledováni s ohledem na známky nebo příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinky NIZORAL® .
Tabulka 1: Vybrané Léky, Které Mají Bylo Prokázáno nebo Se předpokládá, ToHave Jejich Plazmatické Koncentrace Změněn NIZORAL®*
| Systémová expozice těchto léků je výrazně zvýšil přidáním ketokonazol: Současné podávání s ketokonazolem je kontraindikováno., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabulka 2: Vybrané Léky, Které Mají Bylo Prokázáno nebo Se předpokládá, ToAlter Plazmatické Koncentrace NIZORAL®
| Systémová expozice ketokonazol je výrazně snížena tím, že tyto léky: Současné podávání s ketokonazolem se nedoporučuje., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Účinky ketokonazolu na jiné léky
Systémová expozice následujících léků je výrazně zvýšena tím, že souběžné podávání ketokonazolu. Současné užívání těchto léků s NIZORAL® Tablety je kontraindikován:
Alprazolam, midazolam, triazolam
Současné podávání přípravku NIZORAL® Tablety s alprazolam, midazolam nebo triazolam má za následek elevatedplasma koncentrace těchto léků., To může zesilovat a prodloužit hypnotické a sedativní účinky, zejména při opakovaném nebo chronickém podávánítyto látky. Současné podávání tablet NIZORAL® salprazolam, perorální midazolam a perorální triazolam jsou kontraindikovány. (Viz části Kontraindikacea varování.) Zvláštní opatrnost a sledování pacientůvyžadované souběžným parenterálním midazolamem, protože sedativní účinek se může prodloužit.,
Cisaprid
Perorální ketokonazol potentlyinhibits metabolismus cisaprid což znamená osm-násobné zvýšení inAUC cisapridu, což může vést k prodloužení QT intervalu. Protokonkomitantní podávání tablet NIZORAL® s cisaprideje kontraindikováno. (Viz BOXED varování, kontraindikace, a Varovánísekce.)
dofetilid
antiarytmický dofetilid třídy III je známprolong QT interval., Potenciální zvýšení dofetilid plasmaconcentrations, když je podáván současně s ketokonazolem může pro závažné kardiovaskulární příhody, včetně prodloužení QTc intervalu a rareoccurrences torsades de pointes. Proto je současné podávánínizoral® tablety s dofetilidem kontraindikováno. (Viz BOXEDWARNING, kontraindikace a varování sekce.)
Eplerenone
Ketokonazol zvyšuje eplerenone AUC o roughly5-krát, čímž se zvyšuje riziko hyperkalémie a hypotenze.Současné podávání přípravku NIZORAL® a eplerenone je kontraindikováno.,(Viz část kontraindikace.)
Námelové Alkaloidy
Zvýšené koncentrace námelových alkaloidů může způsobit ergotismu, tj. riziko pro vasospasmus, což může vést k mozkové ischemii a/nebo ischemie končetin. Současné podávání ergotalkaloidů, jako je dihydroergotamin a ergotamin, s tabletami NIZORAL®, je kontraindikováno. (Viz část kontraindikace.,)
HMG-CoA Inhibitory Enzymu (lovastatin, simvastatin)
při Současném podávání ketokonazolu s CYP3A4-metabolizedHMG-CoA reduktázy, jako jsou simvastatin a lovastatin, může zv riziko toxicitou kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy. Souběžné podávání tablet NIZORAL® s těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy je kontraindikováno. (Viz kontraindikace a Varovánísekce.,)
Nisoldipin
Pre-léčba a současné podávání ofketoconazole za následek 24-krát a 11-násobné zvýšení střední AUC a Cmax ofnisoldipine, respektive, ve srovnání s léčbou s nisoldipin 5 mg sám.Současné podávání ketokonazolu s nisoldipinem je kontraindikováno.(Viz část kontraindikace.)
pimozid
pimozid je známo, že prodlužuje QT interval a ispartiálně metabolizuje CYP3A4., Současné podávání přípravku NIZORAL® apimozid by mohlo vést k závažným kardiovaskulárním příhodám včetně prodloužení QTc a vzácným výskytům torsades de pointes, a proto je kontraindikováno.(Viz BOXED varování, kontraindikace, a Varovánísekce.)
chinidin
je známo, že antiarytmický chinidin třídy IA prodlužuje interval QT. Potenciální zvýšení plazmatických koncentrací chinidinu při souběžném podávání s ketokonazolem by mohlo mít za následek vážné kardiovaskulární příhody včetně prodloužení QTc a vzácné výskyty onemocnění., Proto současné podávání tablet NIZORAL ®s chinidinem je kontraindikováno. (Viz sekce varování, kontraindikace a varování v kolonce.)
souběžné podávání ketokonazolu s následujícímiagenty bylo prokázáno nebo se očekává, že povede ke zvýšené expozici těmto lékům.Proto je doporučeno pečlivé sledování plazmatických koncentrací nebo nežádoucích účinkůtyto léky. Může být zapotřebí upravit dávkování těchto léků.
Alfentanil, sufentanil, fentanyl
In vitro údaje naznačují, že alfentanil, sufentanil andfentanyl jsou metabolizovány CYP3A4., Současné podávání tablet NIZORAL® a alfentanilu, sufentanilu nebo fentanylu může zvýšit plazmakoncentraci těchto léčiv.
Amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin
CYP3A4 metabolizuje vápník kanálů blokátory, asamlodipine, felodipin, nikardipin, nifedipin by měly být použity cautiouslywith NIZORAL® Tablety, jako je ketokonazol, mohou způsobit, několika-násobně increasesin plazmatické koncentrace těchto blokátory kalciových kanálů.
Bosentan
Současné podávání ketokonazolu zvýšilo theCmax a AUC bosentanu 2.1 – 2.,3-krát, resp. Není zapotřebí dávkování bosentanu, ale doporučuje se pečlivé sledování zvýšenýchbosentanových nežádoucích účinků.
Buspiron
Současné podávání buspironu s ketoconazolemay mít za následek významné zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Při podávání s tabletami NIZORAL® se doporučuje nízká počáteční dávka přípravku buspironse následnou úpravou dávkování na základě klinického hodnocení.
Busulfan
NIZORAL® tablety mohou snížit clearance a tím zvýšit systémovou expozici busulfanu.,
karbamazepin
In vivo studie prokázaly zvýšení koncentrací karbamazepinu u subjektů současně užívajících ketokonazol. Pečlivé sledování plazmatických koncentrací karbamazepinu jedoporučeno vždy, když je ketokonazol podáván pacientům stabilizovaným onkarbamazepinem.
Cilostazol, Ketokonazolem, bylo prokázáno, že zvýšení bothcilostazol AUC a Cmax asi o dva-fold, když jsou podávány souběžně.Současné podávání ketokonazolu s cilostazol za následek increasedincidences nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy., Při podávání tablet NIZORAL® současně s cilostazolem by měl předepisující lékař zvážitaž 50% snížení dávky cilostazolu.
cyklosporin
tablety ketokonazolu mohou změnit metabolismus cyklosporinu, což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu.Úprava dávkování může být nutná, pokud je podáván cyklosporin nebo takrolimus v kombinaci s tabletami NIZORAL®.
Digoxin
vzácné případy zvýšených plazmatických koncentrací digoxinubyly hlášeny. Není jasné, zda to bylo způsobeno kombinacíterapie., Proto je vhodné sledovat koncentrace digoxinu vpacientů užívajících ketokonazol.
Docetaxel
v přítomnosti ketokonazolu bylo prokázáno, že clearance docetaxelu u pacientů s rakovinou poklesla o 50%. Když docetaxel andNIZORAL® jsou podávány společně, snížení dávky v docetaxelmay být nezbytné ve snaze minimalizovat výskyt toxicity spojená s docetaxelem.,
Indinavir, sachinavir
Současné podávání přípravku NIZORAL® a inhibitory proteázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4, jako je indinavir a sachinavir,může zvýšit plazmatické koncentrace těchto inhibitorů proteázy. Dávkování indinaviru se doporučuje při podávání ketokonazolekonkomitantně. Při současném podávání sachinaviru aketokonazolu po krátkou dobu se nedoporučují žádné úpravy dávkování.
methylprednisolon
NIZORAL® tablety mohou změnit metabolismumethylprednisolon, což má za následek zvýšené plazmatické koncentracemethylprednisolon., Úprava dávky může být nutná, pokud je methylprednisolon podáván současně s tabletami NIZORAL®.
Perorální antikoagulancia
Ústní imidazolu sloučenin, jako jsou ketokonazol může enhancethe antikoagulační účinek kumarinu-jako drogy, tedy antikoagulační effectshould být pečlivě titrována a monitorovány.,
Perorálních antidiabetik
Protože je těžké hypoglykémie byla hlášena v patientsconcomitantly užívajících perorální mikonazol (imidazol) a perorální antidiabetika, jako potenciální interakce zahrnující druhý agenti, když usedconcomitantly tablety s ketokonazolem (imidazol) nelze vyloučit.bylo prokázáno, že
Rifabutin
ketokonazol in vitro inhibuje metabolismus rifabutinu zprostředkovaný CYP. Současné podávání s tabletami NIZORAL® může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace rifabutinu.,bylo prokázáno, že
Sildenafil
ketokonazol zvyšuje plazmakoncentraci sildenafilu. Při současném užívání s tabletami NIZORAL® je třeba zvážit 50% snížení počáteční dávky sildenafilu.
Sirolimus
Více-dávka ketokonazolu bylo prokázáno, increasesirolimus Cmax a AUC o 4,3-krát a 10,9-krát, resp. Souběžné užívání tablet NIZORAL® a sirolimu se nedoporučuje.bylo prokázáno, že
takrolimus
ketokonazol snižuje výskyt takrolimu, což vede k 2násobnému zvýšení takrolimu oralbioavailability., Pokud je takrolimus podáván současně s tabletami NIZORAL®, může být nutná úprava dávkování takrolimu.
Telithromycin
ketokonazol zvýšil AUC telithromycinu o 1, 5 až 2krát. Při podávání telithromycinu současně s tabletami NIZORAL® buďte opatrní, protože to může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s telitromycinem.
Tolterodin
V přítomnosti ketokonazolu, zdánlivý oralclearance tolterodinu snížil, což má za následek nejméně dvojnásobné zvýšení intolterodine., U pacientů léčených ketokonazolem se doporučuje 50% sníženípočáteční dávka tolterodinu.
Trimetrexát
údaje in vitro naznačují, že trimetrexát je metabolizován CYP3A4. Ukázaly se zvířecí modely in vitrože ketokonazol potentně inhibuje metabolismus trimetrexátu. Patientstreated současně s trimetrexate a NIZORAL® Tablety by mělo být pečlivě sledováni pro trimetrexate související toxicitou.
Verapamil
nálezy in vitro metabolických studií naznačují, že verapamilis metabolizován enzymy včetně CYP3A4., Ketokonazol může zvýšit koncentrace verapamilseru. Při současném podávání přípravku Verapamil s tabletami NIZORAL® je třeba postupovat opatrně.
vinka alkaloidy (vinkristin, vinblastin, vinorelbin)
NIZORAL® mohou inhibovat metabolismus vincaalkaloidů metabolizovaných CYP3A4. Pečlivé sledování toxicity spojovaná vinkristin, vinblastin, nebo vinorelbin je doporučeno whenco současně s NIZORAL® Tablety.,
Účinky jiných léků na ketokonazol
Léky ovlivňující vstřebávání ketokonazol
Žaludeční Kyseliny Potlačující/Neutralizers
Studie ukázaly, že absorpce ketokonazolu isimpaired, když žaludeční kyseliny produkce se snížil. Snížené plasmaconcentrations ketokonazolu byly hlášeny při NIZORAL® Tabletswere podávání s antacidy, antimuscarinics, histaminu H2-blokátory, protonpump inhibitory (omeprazol, lansoprazol) a sukralfát. (SEEDRUG INTERACTIONS (General) sekce.,)
Léky, které byly uvedeny nebo se očekává, že výrazně snížit systémovou expozici ketokonazol
při Současném podávání ketokonazolu s účinnými CYP3A4enzyme induktory, se nedoporučuje.
karbamazepin
současné podávání tablet ketokonazolu skarbamazepinu může změnit metabolismus jednoho nebo obou léčiv. Closemonitoring jak pro plazmatické koncentrace karbamazepinu, tak pro sníženíketokonazolová účinnost se doporučuje.,
nevirapin
AUC ketokonazolu a Cmax se snížily o medián 63% A 40% u pacientů infikovaných HIV, kterým byl podáván nevirapin 200 mg jednou denně po dobu dvou týdnů spolu s ketokonazolem 400 mg denně. Souběžné podávání tablet NIZORAL® a nevirapinu nenídoporučeno.
fenytoin
současné podávání ketokonazolu s fenytoinemmůže změnit metabolismus jednoho nebo obou léčiv. Doporučuje se pečlivé sledování koncentrací fenytoinu bothplasma a snížená účinnost tablet NIZORAL®.,
Rifampin, rifabutin, isoniazid,
Současné podávání rifampicinu a rifabutinu withketoconazole tablety snižuje krevní koncentrace druhé. Bylo také hlášeno, že Inh (Isoniazid) nepříznivě ovlivňuje koncentrace ketokonazolu.Tyto antituberkulární léky by neměly být podávány současně s tabletami NIZORAL®.
Léky, které výrazně zvýšit systémovou expozici ketokonazol
Ritonavirem
Současné podávání ritonaviru s ketoconazoletablets zvyšuje byl prokázáno, že zvýšení perorální biologické dostupnosti ofketoconazole., Proto, když ritonaviru má být podáván současně, higherdoses ( > 200 mg/den) NIZORAL® Tablety by neměly být používány.
byly hlášeny další lékové interakce
alkohol
vzácné případy disulfiramové reakce na alkohol. Tyto zkušenosti bylycharakterizované návaly horka, vyrážka, periferní edém, nevolnost a bolesti hlavy.Příznaky vymizely během několika hodin.,
Loratadin
Po souběžné podávání 200 mg perorálního ketokonazolu v dávce dvakrát denně a jedna dávka 20 mg loratadinu, aby 11subjects, AUC a Cmax loratadinu v průměru 302% (±142. S. D.) a 251% (±68 s. S. D.), respektive z těch, které byly získány po cotreatment s placebem. Aauc a Cmax descarboethoxyloratadinu, aktivního metabolitu, činily v průměru 155%(± 27 S.D.) a 141% (± 35 S. D.). Žádné související změnybyly zaznamenány v QTc na EKG po 2,6 a 24 hodinách po podání., Také nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdílynepříznivé příhody, kdy byl Loratadin podáván s ketokonazolem nebo bez něj.