Poruchy
Muskarinové acetylcholinové receptory (mAChRs), se podílí na regulaci mnoha základních centrální a periferní funkce. Protože abnormální mAChR signalizace byl zapletený v mnoha patofyziologických podmínek Levine et al (1999), Levine et al (2001), objasnění fyziologické a patofyziologické role jednotlivých podtypů mAChR má značný léčebný význam., Komplikace při studiu těchto patofyziologických role dojít z důvodu nedostatku ligandy, které mohou zablokovat nebo aktivovat konkrétní podtypů mAChR s vysokým stupněm selektivity Wess (1996), Caulfield a Birdsall (1998). Navíc, většina orgánů nebo tkání vyjádřit více mAChRs, dále komplikuje interpretaci experimentálních dat získaných s muskarinových ligandů.
poruchy centrálního nervového systému
Alzheimerova choroba je neurodegenerativní porucha vedoucí ke ztrátě paměti, změně osobnosti a demenci., Ztráta acetylcholinu předního mozku (ACh) je časná neurochemická léze onemocnění a velikost ztráty koreluje s kognitivním poklesem. Toto pozorování, a skutečnost, že antagonisté muskarinových antagonistů způsobit poruchy paměti u zvířat a u člověka, vedla k myšlence, že muskarinový agonista může zmírnit kognitivní deficit. Pět podtypů muskarinového receptoru se nachází na celém obvodu a CNS; hlavním podtypem nalezeným v předním mozku je M1., Léčba Alzheimerovy choroby pokročila od pozdní 1970 k vysílačce-náhradní strategie, založené na znalosti významný deficit acetylcholinu obsah struktury, jako je Nucleus Basalis z Meynert, hippocampus a asociačních korových oblastí. Tento deficit je spojen se závažným snížením aktivity cholin acetyl-transferázy a relativním šetřením postsynaptických muskarinových (M1) receptorů Levey (1996)., Na muskarinových M1 receptorů byla zaměřena na objevování léčiva Alzheimerovy Choroby, a několik společností se vyvinuly M1-selektivní agonisté Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Z těchto programů vyšlo mnoho silných sloučenin a ukázalo se, že několik z nich zlepšuje poznání u zvířat Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) a lidé Bodick et al (1997)., Nicméně, mnoho sloučenin také vyrábí klasické muskarinové nežádoucí účinky, jako je pocení, nevolnost, a průjem Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Testy In vitro ukázaly, že tyto sloučeniny také aktivovat M2, M3, M4 a M5 muskarinových receptorů podtypů různých stupňů Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Ačkoli hledání selektivních agonistů M1 nebylo příliš úspěšné (pravděpodobně proto, že vazebná oblast receptoru je vysoce konzervována napříč podtypy receptorů), existují některé sloučeniny v klinickém výzkumu.
Periferní poruchy
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění charakterizované progresivní omezení průtoku vzduchu spolu s změny poddajnosti plic a elastický zpětný ráz, který se projevuje tím, že hyperinflace Rodarte et al (1999)., CHOPN a astma jsou spojeny se zvýšenou plicní vagální aktivitou Fryer a Jacoby (1998), Jacoby a Fryer (2001). Inhalace alergenů stimulují senzorické nervové zakončení (dráždivé receptory) ležící pod epitelem dýchacích cest. Stimulace těchto dráždivých receptorů způsobuje, že parasympatické nervy uvolňují acetylcholin (ACh). Když se acetylcholin váže na M3 muskarinové receptory na hladkých svalů dýchacích cest, řada akcí je zahájeno, což má za následek zvýšení intracelulárního vápníku (Ca++) a kontrakci hladkého svalu (bronchokonstrikce nebo bronchospasmus)., V souladu s těmito zjištěními, muskarinových antagonistů v M3 podtyp jako je ipratropium nebo tiotropium jsou účinné léky pro léčbu CHOPN a některých forem astmatu Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Stanovení přesných rolí jednotlivých podtypů mAChR v plicní funkci je tedy značného terapeutického zájmu.
divertikulární onemocnění je porucha motility a struktury střevní stěny., Specifické klinické, fyziologické a farmakologické nálezy naznačují, že abnormality v cholinergní aktivity v hladké svalovině je důležité v nekomplikované formě onemocnění. Golder a další Golder et al (2003) popsal snížení hladkého svalstva cholin acetyltransferázu činnost, up-regulace M3 receptory, a zvýšená citlivost in vitro k acetylcholinu v esovité kličce tlustého střeva pacientů s divertikulózy., Up-regulace receptorů hladkého svalstva m3 může představovat specifické klinické, fyziologické a farmakologické abnormality spojené s divertikulárním onemocněním.
příčina syndromu dráždivého tračníku (IBS) není známa. Může sledovat gastroenteritidu a být spojena s abnormální střevní flórou as potravinovou intolerancí. IBS se vyznačuje kombinací bolesti břicha a změněné funkce střev. Existuje mnoho možných příčin. Například může dojít k narušení svalového pohybu střeva nebo nižší toleranci pro protahování a pohyb střeva., Ve struktuře střeva není žádná abnormalita. V současné době je vyšetřováno několik činidel schopných modulovat motilitu nebo citlivost. Potenciálními léky při léčbě průjmových IBS jsou selektivnější antagonisté receptoru M3 (např. zamifenacin, darifenacin) Callaham (2002).