Menu (Čeština)

VÝŠE: © istock.com martin barraud

Jako sucha jít, ten trápí antidepresivum lék, vývoj krajiny za posledních několik desítek let byl pozoruhodný. Od příchodu serotoninu a noradrenalinu inhibitory zpětného vychytávání v roce 1980 a 1990, tam byl nedostatek nové farmakologické terapie pro poruchy nálady, říká psychiatr Samantha Meltzer-Brody, ředitel z University of North Carolina je Perinatální Psychiatrie Programu., „Stejné léky, které tam byly, když jsem před dlouhou dobou chodil na lékařskou školu, byly stále ty, které používáme.“

Vzhledem k tomuto stavu věcí, Meltzer-Brody říká, že měla „nejskromnější“ očekávání před pár lety, když se zapletla do první klinického zkoušení nový lék, ŠALVĚJ-547, pro poporodní deprese. Vyvinut Massachusetts-založené Šalvěj Therapeutics, ŠALVĚJ-547 je řešení allopregnanolone, neuroaktivní metabolity z pohlavního hormonu progesteronu, který hraje klíčovou roli v ženské reprodukční systém.,

hladiny progesteronu a allopregnanolonu vrcholí během třetího trimestru těhotenství, poté se zhroutí ihned po porodu. Předklinické údaje naznačují, že pokles allopregnanolonu by mohl být spouštěčem poporodní deprese u některých žen. Studie financovaná společností zahrnovala podávání SAGE-547 hrstce pacientů s poporodní depresí jako intravenózní infuze po dobu 48 hodin.

reakce u prvního pacienta léčeného přípravkem SAGE-547 byla dramatická., Od stažení a deprese bez chuti k jídlu před léčbou, začala se usmívat, mluvit, jíst, a interakce, Meltzer-Brody říká. „Po tomto prvním pacientovi jsme si mysleli, že je to buď sakra placebo, nebo možná existuje signál.“Další tři pacienti byli léčeni, s podobnými výsledky. Známý pod generickým názvem brexanolone, lék prošel zkouškami fáze 2 a fáze 3, než byl schválen americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) 19.března.

nyní uváděná na trh společností Sage Therapeutics jako Zulresso je terapie předvojem nové vlny antidepresiv., Ačkoli cesta na trh nebyla pro všechny kandidáty na léky jednoduchá, tato léčba je známá tím, že je rychle působící a účinná a má méně vedlejších účinků než předchozí terapie. Tato zlepšení se projeví v ceně tag: první z těchto nových antidepresiv k dosažení trhu—Zulresso a Janssen Pharmaceuticals Spravato (esketamine), schválený jen o dva týdny dříve pro velkou depresivní poruchou—stát až desítky tisíc dolarů za léčbu.,

ale to, co tyto nové léky na léčbu deprese skutečně odlišuje, je přístup „řízený obvodem“ k jejich vývoji, říká vedoucí výzkumu Sage Therapeutics Jim Doherty. Výzkum zaměřený na základní neurovědu rozšířil pochopení toho, jak jsou různé nervové obvody zapojeny do funkce mozku—a jak tyto obvody terapeuticky zacílit. „Účelem mozku je jako komunikační síť,“ říká Doherty., Místo myšlení pouze z hlediska lék molekuly a receptory, „snažíme se myslet stejně jako můžeme na takové úrovni, aby pochopili, co se bude v obvodu na úrovni následky svých molekul.“

lepší pochopení deprese

Po dlouhou dobu, pouze ošetření k dispozici pro deprese byly dvě třídy antidepresiva známá jako tricyklická antidepresiva a inhibitory monoaminooxidázy (Imao), které byly objeveny v roce 1950., Uplynuly tři desetiletí, než se objevila nová třída-SSRI, s prvním lékem Prozac (fluoxetin), který uvedl na trh farmaceutický gigant Eli Lilly v roce 1988. (Viz časová osa na straně 65.) Stále nejvíce široce předepsané antidepresiva ve světě, Ssri jsou myšlenka ovlivňovat náladu tím, že zvyšuje hladinu neurotransmiteru serotoninu v mozku synapse. Ale jejich přesný mechanismus účinku není znám. Jsou také neúčinné pro mnoho lidí, a to i když pomáhají, může vyžadovat týdny nebo dokonce měsíce ke zmírnění příznaků pacientů., Vědci se začali ptát, zda přístupy k vývoji antidepresiv založené na novějších neurovědách mohou být úspěšnější.

„vzrušující věc pro lékaře-výzkumník jako mě je, aby mohli vidět, které oblasti je rozšíření v pochopení toho, co vytváří deprese,“ říká Jayashri Kulkarni, psychiatr a ředitel Monash Alfred Psychiatrie Research Centre v Melbourne, Austrálie, který je zapojen v klinické studii esketamine financován Janssen., „Pohybovat se v posledních deseti letech bylo podívat se na příčiny deprese, pokud jde o chemii mozku, stejně jako mozek obvody nebo fyziologie mozku, a když to uděláte, jste skutečně přijít s některé možnosti, které jsou opravdu dobré“, jako potenciální cíle pro antidepresivní léky.

Brexanolone, například, je výsledkem výzkumu o tom, jak modulovat funkci mozku je kyselina gama-aminomáselné typu A (GABAA) receptory, které normálně komunikovat s allopregnanolone a další neuroaktivní hormony., Lék začal život jako terapie epilepsií, ale Sage si brzy uvědomil svůj potenciál pro léčbu poporodní deprese.

Esketamin je mezitím jednou z dalších nových tříd antidepresiv, založených na léku, který byl v klinickém užívání půl století. Celkové anestetikum a lék proti bolesti ketamin je jedním z Světové Zdravotnické Organizace je životně důležité léky, protože jeho bezpečnost a účinnost v obou dospělých a dětí., Pár před desítkami let, s rostoucí povědomí o roli, kterou neurotransmiter glutamát a jeho interakce s N-methyl-D-aspartát (NMDA) receptor hrát v poruchy nálady, vědci začali zkoumat, zda ketamin, který blokuje NMDA receptor, může být také účinné při léčbě deprese.

po tomto prvním pacientovi jsme si mysleli, že je to buď sakra placebo, nebo možná existuje signál.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

první klinické studie ketaminu u deprese, publikoval v roce 2000, našel významné a rychlé zlepšení příznaků deprese v sedm osob s depresí. Druhé randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě slepé zkřížené studii v roce 2006 potvrdila výhody, a ukázal, že by mohly být dodány během pouhých dvou hodin po intravenózní infuzi, na základě pacientských dotazníků., „Nemáš sebevražedné pacient sedí na týdny či měsíce snaží zjistit, zda další léčba je ve skutečnosti fungovat,“ říká psychiatr a neurolog Ronald Duman, ředitel Abraham Ribicoff Vybavení pro Výzkum na Univerzitě v Yale School of Medicine, který se výzkumy ketamin, ale nebyl zapojen do studie z roku 2006.

od té doby, co byl tento výzkum publikován, vzrostl zájem o vývoj nových terapií na bázi ketaminu pro depresi a esketamin je prvním produktem odvozeným od ketaminu na trhu., Je to S-enantiomer ketaminu – jedné ze dvou molekul zrcadlového obrazu, které společně tvoří ketamin-a je podáván ve formulaci nosního spreje. Lék byl schválen FDA loni v březnu jako doplňková terapie pro léčbu rezistentní velké deprese, ale ne bez nějaké diskuse. „FDA dala Janssenovi docela trochu flexibility,“ říká Todd Gould, neurofarmakolog na Lékařské fakultě University of Maryland. „Jejich primární výsledek se setkal pouze v jedné ze tří akutních studií.,“

typický průběh esketamine zahrnuje čtyři týdny dvakrát-týdenní léčby, následuje udržovací léčba jednou za jeden nebo dva týdny u pacientů, kteří reagují, pokračovat po dobu až devíti měsíců, na základě klinického úsudku. Volba nosního podání byla záměrná, říká Ella Daly, terapeutická oblast vedoucí k náladě v amerických vědeckých záležitostech v Janssenu. „Na rozdíl od intravenózní formulace je intranazální cesta neinvazivní, cítili jsme, že by to usnadnilo ambulantní přístup a správu,“ říká Daly.,

Nicméně, protože esketamine, jako je ketamin, může mít kognitivní, asociativní, a dokonce i psychedelické vedlejší účinky, nosní sprej musí být podáván pod dohledem lékařského prostředí, a pacient musí zůstat na klinice po dobu nejméně dvou hodin po podání. „Obecně však při opakovaném dávkování vidíme, že se snižuje a je méně významný,“ říká Daly.

ani esketamin ani brexanolon nejsou levné., Seznam cen pro Spravato je $590–$885 na léčbu sezení, nebo až na více než $30,000 za celých devět měsíců léčby na maximální dávku, zatímco jeden-čas, 60-hodinová intravenózní infuze Zulresso stojí kolem $34,000. Ale jejich úspěch upoutal pozornost farmaceutického průmyslu, který byl pohybující se od psychiatrických drog vývoji vzhledem k výzvám, v překladu zvíře zjištění do lidí, říká, Duman, která obdržela poplatky a grantovou podporu od Johnson & Johnson, mateřská společnost Janssen., „Nyní je velmi obnovený zájem kvůli ketaminu a Spravatu,“ říká. „To pomůže přivést big pharma zpět ke stolu.“

další nová antidepresiva na obzoru

esketaminovo zrcadlové dvojče, R-enantiomer ketaminu, se také zkoumá jako potenciální terapeutická molekula. „Předklinické údaje z naší laboratoře a dalších laboratoří naznačují, že R-ketamin je účinnějším antidepresivem, které zůstává testováno u lidí,“ říká Gould., Zatímco S-enantiomer je silnějším antagonistou receptoru NMDA, Gould říká, že to nemusí nutně znamenat silnější antidepresivní účinky.

Gould a jiní jsou také zájem v metabolitů, které vyplývají z ketamin je členění v těle, po výzkumu na zvířatech zjistili, že ketamin je metabolity byly nezbytné nejen pro své antidepresivní účinky, ale mohly samy o sobě vyvolat ketamin-jako odpovědi., Jeden z těchto metabolitů, známý jako (2R, 6R)-hydroxynorketamin a patentovaný Gouldem a dalšími, se chystá zahájit klinické studie fáze 1 financované Národními zdravotnickými ústavy.,

V dávkách, které zmírnit deprese-příznaky jako u zvířat, sloučenina „nebude blokovat NMDA receptor, neprodukuje nežádoucí účinky ketaminu, a nezdá se, že mají potenciál pro závislost nebo zneužívání,“ říká klinický farmakolog Carlos Zarate, šéf sekce na Neurobiologii a Léčbě Poruch Nálady v Národním Ústavu Duševního Zdraví, kteří, s kolegy, má také patenty pro ketamin a jeho metabolitů pro léčbu poruch nálady.,

Zarate věří, že léky na bázi ketaminu mají velký potenciál, zejména pokud se sníží potenciál zneužívání a disociativní vedlejší účinky. „Víme, že ketamin, alespoň v našem výzkumu, má zřejmě širší terapeutické účinky, nazývané panoterapeutické účinky,“ říká Zarate. „Zdá se, že funguje velmi dobře v úzkosti, příznaky, anhedonie, nebo nedostatek potěšení, sebevražedné myšlení, a ve skutečnosti někdy dokonce i u lidí, kteří mají nepodařilo elektrokonvulzivní terapie.,“

potrubí pro vývoj léčiv pro léčbu, která se stejně jako brexanolon zaměřuje na receptorový systém GABA, se může také otevírat. Sage Therapeutics zahajuje fáze 3 studie dalšího modulátoru receptoru GABAA, nazývaného SAGE-217, pro dospělé s těžkou depresivní poruchou. Nedávná placebem kontrolovaná studie fáze 2 ukázala, že sloučenina dosáhla významného zlepšení depresivních příznaků bez větších bezpečnostních signálů. „Tato molekula byla navržena tak, aby měla stejnou farmakologii Zulressa, ale měla orální farmakokinetický profil jednou denně,“ říká Doherty., Společnost má také další léky v raném vývoji, které se zaměřují na stejný systém receptorů NMDA jako ketamin.

to nebylo všechno hladké plachtění. Farmaceutická společnost Allergan měl high-profil selhání tři Fáze 3 placebem kontrolovaných klinických studiích jeho NMDA receptor–cílení léčiva rapastinel, která nesplnila primární cílový parametr prevenci recidivy deprese., A jak brexanolone a esketamine studií 3. Fáze zjištěn vysoký placebo reakci sazby, společným rysem pozdní fázi studií u deprese, které může být obtížné prokázat, že léčba je dosažení klinického přínosu.

V případě esketamine, jeden z jeho studií 3. Fáze prováděné u pacientů ve věku 65 let a starších s léčbě rezistentní deprese, se nepodařilo prokázat statisticky významná účinnost ve srovnání s placebem., „Je spravedlivé říci, že studie u starší populace v depresi jsou náročnější, protože míra odezvy je obvykle nižší,“ říká Daly. Tato studie také použila nižší počáteční dávku, poznamenává a dodává, že starší populace může potřebovat delší dobu léčby, aby prokázala prospěch.

navzdory neúspěchům existuje obecná shoda, že antidepresivní Krajina prochází hlubokou změnou k lepšímu., „Bude to nová norma, ve které příští generace ošetření budou muset mít rychlý nástup účinku, pokud nemají zvláštní nebo jedinečný v některých jiných terapeutických majetku,“ říká Zarate. „Představte si, že pro každou epizodu deprese vás zasáhnout velmi brzy, můžete výrazně snížit množství času našich pacientů strávit v depresi, není schopen fungovat, mít špatnou kvalitu života, a jsou v nebezpečí sebevraždy.,“

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.