V normální přenos nervových vzruchů, neurotransmiter acetylcholin (Ach) se uvolňuje z nervových zakončení v nervosvalových ploténkách (NMJ). K tomu dochází sekundárně k šíření akčního potenciálu podél axonu, což vede k otevření vápníkových kanálů v nervovém terminálu. Tok iontů vápníku spouští uvolňování Ach do NMJ., Ach difunduje přes tuto mezeru a váže se na nikotinové receptory na koncové desce svalových buněk naproti místu neuronálních koncových terminálů. Na každém nikotinovém receptoru jsou vyžadovány dvě molekuly Ach, aby se otevřely sodíkové a draselné iontové kanály. Po dosažení prahové hodnoty koncové desky motoru je svalová membrána depolarizována a iniciována vazba excitace a kontrakce. Po navázání se Ach rychle hydrolyzuje enzymem acetylcholinesterázou na NMJ, čímž se ukončí stimulační proces a svalová membrána se repolarizuje., Paralyzující činidla působí tak, že zasahují do tohoto procesu v NMJ.
Neuromuskulární blokády (NMB) agenti jsou rozděleny do 2 obecné tříd na základě jejich mechanismu působení na NMJ: depolarizující a nedepolarizující agentů. Depolarizační činidla napodobují působení Ach tím, že produkují depolarizaci postjunkční membrány, působící jako agonisté receptoru. Nedepolarizační činidla jsou konkurenčními antagonisty Ach a bojují o Ach podjednotky postjunkčních glykoproteinových receptorů., Tím se zabrání změnám propustnosti postjunktivní membrány,čímž se nedovolí depolarizace.
předchozí studie ukázaly, že vznikající intubace bez použití paralytických látek vedou ke zvýšení nežádoucích účinků. Více nedávno, Stěn et al se podíval na 8,937 pohotovost intubace a zjistil, že pravděpodobnost jakékoliv události spojené 1,7 krát vyšší, s sedace bez paralytics ve srovnání s RSI.
podávání paralytického činidla bez účinného a účinného indukčního činidla je nelidské., Je nanejvýš důležité, aby toto indukční činidlo mělo nástup účinku rychleji než nebo alespoň stejný jako účinek paralytického činidla.
sukcinylcholin
sukcinylcholin byl zaveden v roce 1949 a prošel testem času. Dodnes je sukcinylcholin jediným depolarizačním činidlem používaným pro rychlou sekvenční indukci. Vzhledem k jeho rychlému nástupu, ultrakrátkému trvání účinku a bezpečnosti je paralytickým výběrem téměř ve všech případech indukce rychlé sekvence u dospělých.,
Tento depolarizujících agent funguje přes přetrvávající aktivace a výsledná blokáda postsynaptické nikotinové acetylcholinové receptory na nervosvalové ploténce. Naopak nedepolarizační činidla kompetitivně blokují vazbu acetylcholinu na stejném postsynaptickém receptoru.
strukturálně je sukcinylcholin 2 Ach molekuly spojené dohromady methylovými skupinami. To se váže a stimuluje Ach receptor na postsynaptické neuromuskulární desky, což způsobuje iontové kanály otevřít a sodíku příliv nastane., Na rozdíl od Ach, sukcinylcholin produkuje kontinuální stimulaci nikotinového receptoru a membrána endplate zůstává depolarizována s otevřeným kanálem. Výsledná paralýza kosterních svalů nastává, protože hydrolýza sukcinylcholinu je pomalá ve srovnání s Ach. Tato trvalá depolarizace způsobuje, že postjunkční membrána není schopna reagovat na následné uvolnění Ach, protože dochází k rychlé únavě svalu. V podstatě je endplate a sousední sarkolemma refrakterní k následné stimulaci., Paralýza probíhá z malých, distálních, rychle se pohybujících svalů do proximálních, pomalu se pohybujících svalů. Membrána je jedním z posledních svalů k relaxaci.
sukcinylcholin se rychle hydrolyzuje v séru enzymem pseudocholinesterázou a následně pouze malé množství dosáhne NMJ. Konečné metabolity, kyselina jantarová a cholin, nemají aktivitu NMB. Ve skutečnosti není pseudocholinesteráza přítomna v NMJ a uplatňuje svůj účinek systémově dříve, než sukcinylcholin dosáhne receptoru Ach., Jakmile připojené k Ach receptor, sukcinylcholin je aktivní, dokud to rozptyluje zpět do séra přes velký koncentrační gradient vyvolaný rychlou akci pseudocholinesterase. Tyto biochemické vlastnosti jsou nesrovnatelné s jakýmkoli jiným NMB agent a sukcinylcholin kritérium standard pro rychlé neuromuskulární paralýzu rychlé sekvence intubace; to znamená, že účinnost všech ostatních NMB látky jsou ve srovnání s tím sukcinylcholinu.,
Sukcinylcholin je k dispozici jako 20 mg/mL roztok a může být uložen tak dlouho, jak 3 měsíce při pokojové teplotě při zachování 90% své původní aktivity (mírně více, pokud chráněna před světlem). Proto, aby se potenciálně snížila spontánní degradace, by měl být sukcinylcholin umístěn na vozíku dýchacích cest v blízkosti resuscitačních zátok a nedaleko ve vzdálené chladničce. Správný inventář zajišťuje, že nezůstane nevyužitý déle než 3 měsíce. Dávka je 1,5 mg/kg u dospělých a 2 mg / kg u dětí mladších 5 let., Svalová relaxace nastává za pouhých 30 sekund, s celkovou paralýzou za 45 sekund. Doba trvání akce je krátká, trvá 7-10 minut.
Nežádoucí účinky spojené s použitím sukcinylcholinu, musí být zřejmé, aby bylo možné předvídat občas, ale závažné, komplikace spojené s jeho použitím. Sukcinylcholin může zvýšit hladiny draslíku v séru až o 0.5 mmol/L riziko přehnané vydání je zesílen v některých chronických chorobných stavů nebo po akutní fáze některých zranění či podmínky.,ystem traumatu a zranění
míchy a dalších denervating zranění
Rozsáhlé svalové tkáně (např, ty vzhledem k velké zranění)
Některé myopatie
již existující hyperkalémii,
všimněte si, chronické renální selhání není kontraindikací pro použití sukcinylcholinu; nicméně, u pacienta s potenciálními hyperkalémie, například pacient, který má vynechal hemodialýza, alternativní prostředky by měly být považovány za pro neuromuskulární paralýzu., Rozsáhlé poranění a popáleniny utrpěné o více než 7 dní dříve mohou způsobit výraznější hyperkalémii.
Pacienti s velkými mrtvice nebo poranění míchy s rizikem hyperkalémie začíná asi jeden týden po incidentu, dokud neuronální regeneraci nebo atrofie byla dokončena. Pacienti s roztroušenou sklerózou (MS) nebo amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) mají pokračující riziko hyperkalémie v závislosti na aktivitě jejich onemocnění. Pacienti s aktivní myopatií jsou vystaveni největšímu riziku hyperkalémie vyvolané sukcinylcholinem., Navzdory tomu jsou případy fatální a téměř fatální hyperkalemické srdeční zástavy vzácné. Většina případů, které byly hlášeny došlo u dětí s nediagnostikovanou myopatie, žádný z nich došlo v pohotovosti, a většina měla současném podávání halotanu.
Kromě toho, ačkoli americký úřad pro Potraviny a Léčiva (FDA) již doporučuje sukcinylcholin pro použití ve volitelných dětské chirurgie, protože bez diagnózy myopatie a strach z následné hyperkalémie, to ještě může být použit pro nouzové endotracheální intubace u dětí., Dávkování by se však nikdy nemělo opakovat, pokud dýchací cesty nelze intubovat během prvního období svalové relaxace vyvolaného sukcinylcholinem, protože došlo k bradydysrytmiím a asystole. V nekritických situacích by měly být u dětí ve věku 8 let a mladších zvažovány alternativní neuromuskulární látky. Literatura podporuje použití sukcinylcholinu v akutním prostředí mimo jakoukoli známou myopatii nebo známý případ zdokumentované nebo předpokládané preintubační hyperkalémie.,
větší zvýšení pozorované u chronických onemocnění jsou považovány za účinky extrajunktivní proliferace Ach receptoru, ke které dochází ve stavech regenerace neuronů. To poskytuje více míst pro vnější eflux draslíku v přítomnosti sukcinylcholinu.
Bradydysrytmie se mohou objevit a jsou častější u dětí než dospělých. Riziko se zvyšuje, pokud je podána druhá dávka sukcinylcholinu. Mechanismus je pravděpodobně vazba sukcinylcholinu, na postgangliových muskarinových receptorů, napodobující normální účinek Ach na vagus., Protože děti mladší než 7 let jsou největší riziko pro to, atropin byl považován za standardní profylaxi v dávce 0,01 mg/kg u kojenců a 0,02 mg/kg u starších dětí, není vyšší než 1 mg. V roce 1995 zprávu, McAuliffe a jeho kolegové se podíval na výskyt sukcinylcholin-indukované bradydysrhythmias u dětí s a bez použití atropinu a nalézt trend směrem k nárůstu nonclinically důležité arytmie v atropin skupiny., Dospěli k závěru, že jeho použití je sporné v jakékoli věkové skupině a že Atropin by měl být podáván pouze v případě potřeby opakovaných dávek sukcinylcholinu.
Přibližně 3 na 10 000 pacientů, nebo 0,03% z celkové populace, mají vadný verzi plazmy pseudocholinesterase, a nemohou metabolizovat sukcinylcholin správně. Tito jedinci mají sníženou afinitu k molekule sukcinylcholinu a sníženou schopnost hydrolyzovat ji., U heterozygota může paralýza trvat až dvojnásobek očekávané doby trvání, ale u homozygoty může paralýza trvat několik hodin. Známý nedostatek pseudocholinesterázy je absolutní kontraindikací pro použití sukcinylcholinu. Mnoho léků má potenciál snížit hladiny pseudocholinesterázy.
u pacientů s intoxikací kokainem může dojít k prodloužené paralýze svalů při použití sukcinylcholinu. Je to proto, že kokain je metabolizován plazmatickými pseudocholinesterázami a přitom působí jako konkurenční antagonista., Další důležité látky jsou inhibitory cholinesterázy, které obsahují organofosfáty a karbamátu pesticidy, léky používané pro myasthenia gravis, jako pyridostigmine, a léky používané pro léčbu Alzheimerovy choroby, např. takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin.
zvýšení nitroočního tlaku vyvolaného sukcinylcholinem (IOP) je minimální (3-8 mm Hg). Mechanismus tohoto mírného zvýšení tlaku může být způsoben tonickou kontrakcí extraokulárních svalů, dilatací cév cévnatky nebo uvolněním orbitálního hladkého svalu., Důležité je, že je to výrazně méně než Nadmořská výška způsobená kašlem, hypoxémií nebo přímou laryngoskopií bez paralytického činidla. Dokonce i normální mrknutí víčka může zvýšit IOP o 10-15 mm Hg. Nebyl hlášen žádný případ vyhoštění nitroočního obsahu.
maligní hypertermie je vzácná porucha, která souvisí s nadměrným uvolňováním cytosolického vápníku pomocí abnormálního ryanodinového receptoru. K tomu dochází u 1 z 15 000 dospělých a u 1 z 50 000 dětí., Tento vzácný syndrom se skládá ze svalové rigidity, extrémní hyperpyrexie, hypoxémie, hyperkarbie, rabdomyolýzy, autonomní nestability, metabolické acidózy a diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Kritická jsou agresivní resuscitace tekutin a chladicí opatření. Včasné rozpoznání tím, že zvýšení end tidal CO2 monitorování nebo zvýšený odpor dýchacích cest by měla být podnětem brzy dantrolen infuze, snížit úmrtnost a nemocnost.
svalové křeče jsou mnohem častější než maligní hypertermie, vyskytující se u 0,3-1% dětí., To vytváří znepokojující situace pro lékaře, v nichž silné kontrakce všechny žvýkací svaly zatnout čelist. Řízení by mělo pokračovat ve větrání a podávat nedepolarizační činidlo. Vzhledem k vztahu mezi tímto a následným vývojem maligní hypertermie by měl být stav pacienta a jeho sérové hladiny elektrolytů a kreatinkinázy a vitální funkce pečlivě sledovány po dobu 24 hodin.
běžná mylná představa je, že sukcinylcholin a rocuronium interferují s reflexem pupilárního světla., Když se to zpočátku zdá intuitivní jako pupilární reakce je zprostředkovaná v části gangliových nikotinové receptory, oční zornice svěrač se skládá z hladké svaloviny, a jeho neuromuskulární desky je obýván muskarinové acetylcholinové receptory. Cargo et al ukázaly, že toto klinické dogma není pravda a u kriticky nemocných pacientů by lékaři neměli připisovat nepřítomnost takové pupilární odpovědi na podávání paralytických látek.,
Rokuronia
i když se nepříznivé účinky na sukcinylcholinu, jsou mimořádně vzácné, znepokojení vyvolává vyšetřovatelé hledat alternativu v kratší působící nedepolarizující NMB agent. Rocuronium je aminosteroidní svalový relaxant strukturně příbuzný vecuronium, i když je lipofilní a v důsledku toho je 3krát rychlejší než ten druhý. Má nejrychlejší nástup účinku všech nedepolarizujících NMB činidel, blízko účinku sukcinylcholinu. Při dávce 0,6 mg / kg je jeho nástup 60-90 sekund., Je také k dispozici jako roztok, na rozdíl od jiných nedepolarizačních činidel, takže příprava léků je snížena. Podobně jako pancuronium má některé vagolytické vlastnosti.
Serensen et al studoval tento posun účinku mezi sukcinylcholinem a rocuronium-sugammadex. Sugammadex je nový antagonista, který váže molekuly rocuronia v poměru 1: 1. Autoři našli ve skupině rocuronium-sugammadex výrazně rychlejší kompenzační čas ve srovnání se skupinou sukcinylcholin (3 min 26 sekund vs 6 min 46 sekund)., I když to paralytický obrácení agent je v současné době používán v Evropě, na NÁS přijetí, to má potenciál nahradit sukcinylcholin, jako rokuronia by mít výhodu, že jsou obráceny, čímž umožňuje obnovení spontánní ventilace v obtížných dýchacích cest pacienta. Není pochyb o tom, že bezpečnost RSI by mohla být zvýšena takovým “ únikovým lékem.“
hlavní nevýhodou při jeho použití v RSI je to, že jeho trvání účinku je přechodné a trvá 30-45 minut., Má rychlejší nástup účinku u kojenců a dětí ve srovnání s dospělými, ale doba zotavení u kojenců mladších 10 měsíců je dvakrát delší než u starších dětí. Techniky, jako je základní nátěr, synergie a dávkování, mohou samozřejmě ještě více zkrátit nástup účinku. Sparr uvedl, že když bylo jako indukční činidlo použito 20 mcg/kg alfentanilu, byly splněny dobré intubační podmínky po 45 sekundách.,
mnoho studií ukázalo, že rocuronium je účinnou a bezpečnou alternativou k sukcinylcholinu ve vzácné klinické situaci, kdy je sukcinylcholin považován za nežádoucí. V roce 1994 zpráva, Tryba a kolegové ve srovnání sukcinylcholin 1,5 mg/kg a rocuronium 0,6 mg/kg v dvojitě zaslepené studii RSI a nalézt žádný rozdíl s ohledem na intubační podmínky na 60 sekund. De Mey a jeho kolegové uvedli, že zvýšení normální dávky z 0,6 na 0.,9 mg/kg téměř poloviny nástup, dávat stejný nástup jako je sukcinylcholin (tj, 45 sekund), ale trvání účinku je následně prodloužena v závislosti na dávce.
V další podporu rychlý nástup účinku rokuronia další badatelé poukazují na to, že nástup na úrovni hlasivek může být rychlejší, než publikoval. Po podání je NMB membrány pomalejší než laryngeální svaly a nejpomalejší u svalu adductor pollicis, který je často připojen ke standardním monitorovacím zařízením twitch., Proto mohou být podmínky pro intubaci na úrovni hlasivek ideální, než dojde k periferní paralýze.
Důkazy z literatury prokázala, že rokuronia splňuje požadavek na ideální paralytická látka v jeho použití v RSI, což je držení rychlý nástup účinku. Dalším kritériem, které však nelze splnit, je kritérium krátkého trvání účinku., Potenciální riziko spočívá v tom, že pokud dýchacích cest není zajištěné, dlouhodobé taška větrací pro 45 minut může následovat se všemi souvisejícími vlastní negativní následky, včetně nemožnosti větrat. Pouze z tohoto důvodu rocuronium nenahradilo kritérium standard, sukcinylcholin, při jeho použití v RSI.
Mivacurium
jako rocuronium, jedná se o novější NMB agent. Jedná se o bisquartérní benzylisochinoliniovou sloučeninu strukturně podobnou atracuriu., Vzhledem k jeho rychlé hydrolýze plazmatickými cholinesterázami je doba trvání účinku (15-20 min) klasifikována jako krátká, pouze 2krát delší než sukcinylcholin. Typická dávka je 0,15-3 mg / kg. Vzhledem k probíhajícímu hledání alternativ pro sukcinylcholin roste zájem o mivacurium. Dvě nevýhody jsou, že nástup je 2-2.5 minut, což je zpoždění oproti sukcinylcholin, a to značné uvolnění histaminu se vyskytuje s rychlým intravenózní bolusy., Při použití technik, jako je základní nátěr a synergismus, však může být nástup následně snížen, což může učinit mivacurium vhodnějším pro RSI.
Molbegott a Pekař prokázal, že tím, že bezprostředně před intubací dávku mivacurium 0,2 mg/kg se připravovat dávky 0,015 mg/kg, což intubace doba a podmínky jsou klinicky podobné, že produkován sukcinylcholinu. Také zvýšení dávky zkracuje dobu vývoje maximální blokády., V roce 1995 Cook a jeho kolegové ukázali, že u dětí zvýšení dávky vytváří čas nástupu k dokončení NMB podobný jako u sukcinylcholinu. Stejně jako rocuronium je mivacurium rozumnou alternativou, když je sukcinylcholin kontraindikován. Ačkoli atraktivní, mivacurium nedosahuje odpovídající sukcinylcholinu ve své jednoduchosti, ultrakrátký nástup a krátké trvání účinku.
Pancuronium
Pancuronium je aminosteroidní NMB., Protože doba nástupu paralýzy je až 3 minuty a doba trvání účinku je 60 minut, role tohoto léku je většinou omezena na postintubační paralýzu. Typická dávka je 0, 1 mg/kg, i když zvýšení dávky má kumulativní účinky. Pancuronium způsobuje uvolňování histaminu a má vagolytické vlastnosti.
Cis-atrakurium
Cis – atrakurium je single cis-cis izomer atrakurium, která je enzymaticky degradován hydrolýzou v plazmě (Hoffman eliminace)., Izolací silného izomeru cis-cis z atracuria, což je směs 10 stereoizomerů, je nástup účinku s tímto činidlem snížen na 2-3 minuty. Také nezpůsobuje uvolňování histaminu v použitých dávkách.
Pouze rokuronia a cis-atrakurium, jsou klasifikovány jako těhotenství kategorie B agentů; všechny ostatní jsou těhotenství kategorie C. role cis-atrakurium je omezena na použití v těhotenství, u pacientů s pokročilým jaterním onemocněním a u dětí. Dávky pro dospělé jsou 0,15-0,2 mg/kg a pediatrická dávka je 0,1 mg/kg., Stejně jako ostatní nedepolarizační činidla je jeho trvání účinku až 75 minut delší než sukcinylcholin, což omezuje jeho použití v nouzových situacích.
Zrušení neuromuskulární blokády
Sugammadex sodíku (Bridion) je selektivní uvolnění vázání agenta, který byl schválen FDA v prosinci 2015 pro zrušení neuromuskulární blokády (NMB) vyvolané rokuronia nebo vekuronia u dospělých podstupujících operaci. Sugammadex pracuje tím, že tvoří komplex s neuromuskulární blokátory, rokuronia a vekuronia., To také snižuje množství neuromuskulární blokátor k dispozici pro vazbu na nikotinové cholinergní receptory na nervosvalové ploténce Rokuronia a vekuronia jsou pouze steroidní látky blokující neuromuskulární přenos, že sugammadex byl schválen pro. Dávky a načasování podávání by měly být založeny na sledování odpovědí twitch a rozsahu spontánního zotavení, ke kterému došlo. Schválení bylo založeno na třech zkouškách fáze 3 (n=456)., Návrat k zotavení čas byl celkově rychlejší pro sugammadex experimentální skupiny oproti srovnávací skupiny pomocí neostigminu, s většinou účastníků zotavuje do 5 minut.