Abstrakt
dysfunkce pravé komory (RV) je hlavní příčinou úmrtí při plicní arteriální hypertenzi (PAH). Naše chápání patofyziologie dysfunkce RV je omezené, ale zlepšuje se. Metody pro lepší diagnostiku dysfunkce RV dříve a léčby speciálně navržené tak, aby minimalizovaly nebo zvrátily proces remodelace, pravděpodobně zlepší výsledky., Přezkoumáváme současné chápání dysfunkce RV při chronickém přetížení tlakem a představujeme některé nové poznatky založené na nedávných vyšetřováních patofyziologie, diagnóza, a léčba.
1. Úvod
Dysfunkce pravé komory (RV), může dojít v řadě klinických scénářů, včetně tlakové přetížení, kardiomyopatie, ischemická, vrozená, nebo onemocnění srdečních chlopní, arytmie, a sepse. Přetížení tlaku může nastat v akutním nebo chronickém prostředí., Diagnostika se provádí na kompilaci dat z historie a fyzického vyšetření, elektrokardiogramu, rentgenového vyšetření hrudníku, echokardiogramu a invazivní hemodynamiky. Selhání RV je spojeno téměř univerzálně se špatnou prognózou. Včasné rozpoznání je nezbytné pro zlepšení výsledků. Přestože při plicní chlopňové stenóze může dojít k přetížení tlakem, nejčastější příčinou přetížení tlaku je plicní arteriální hypertenze (PAH)., Nedávné pokroky, zejména v řízení PAH, zdůraznily význam funkce RV a stimulovaly obnovený zájem o lepší pochopení jeho přizpůsobení přetížení tlakem. To je zvlášť patrné v průběhu minulého roku, ve kterém RV funkce má byly přezkoumány několikrát , jako má echokardiografické metody zobrazovací RV , RV funkce v srdeční a hrudní chirurgie , mechanismy a základní RV selhání v PH , a léčba akutní srdeční selhání .
2., Chronické přetížení RV tlaku
PAH je definováno jako průměrný tlak plicní tepny >25 mm Hg s plicním kapilárním tlakem klínu, tlakem levé síně nebo koncovým diastolickým tlakem levé komory ≤15 mm Hg . Historicky, dlouhodobé výsledky byly poměrně špatné kvůli postupně se zvyšující hypertenzi, což mělo za následek závažné selhání RV. Ale klinické výsledky výrazně zlepšily s nedávným příchodem několika plicní specifické vazodilatancia , jako prostanoids, antagonisty receptorů pro endotelin, inhibitory fosfodiesterázy 5A (PDE5A inhibitory)., Medián přežití u pacientů s PAH bez léčby je 2,8 roku s 1 -, 3-a 5letou mírou přežití 68%, 48% a 34%. Při kontinuální léčbě prostanoidem se přežití zlepšilo o 87-88%, 63-71% a 56%. Podobné výsledky byly pozorovány u perorálního antagonisty endothelinového receptoru bosentan (přežití 82-96% po 1 roce ;přežití 67-89% 2 let). Funkce RV je kritickým determinantem výsledků pacientů v PAH a nedávno byla uznána jako důležitá cesta pro další výzkum ., Selhání RV je konečným výsledkem PAH a příčinou nejméně 70% všech úmrtí PAH . Bohužel, identifikace, kteří pacienti budou postupovat k selhání RV a v jaké době v průběhu onemocnění bylo obtížné.
3. Patofyziologie adaptace RV na chronické přetížení tlaku
jedním z klíčových rysů adaptace RV na chronické přetížení tlaku je hypertrofie. Obecně se to projevuje v důsledku zvýšeného napětí stěn v důsledku zvýšeného tlaku (Laplaceův zákon). Velikost myocytů se zvyšuje syntézou dalších sarkomerů ., Extracelulární matrice se také zvyšuje, s výslednou zvýšenou fibrózou. V určitém okamžiku je adaptace nedostatečná tváří v tvář přetížení tlaku, což vede k dilataci, snížené systolické a diastolické funkci a upřímnému selhání RV. Bohužel, tato posloupnost událostí není v RV dobře pochopena. Existuje pokles těžkého řetězce α-podtypu myosinu vzhledem k β-podtypu, který je zapojen do snížené systolické funkce . Exprese aktinu se také mění v PAH, stejně jako komplex troponinu ., Přetížení tlakem způsobuje změny hustoty receptoru β-adrenoreceptoru a angiotensinu typu 1. Stejně jako u selhání LV je selhání RV spojeno s upregulací systému renin-angiotensin. RV ischemie má také zdokumentováno v PAU což naznačuje, že dodávky kyslíku-nesouladu poptávky je pravděpodobně zapojen v rozvoji hypertrofie RV a selhání, které může být kvůli snížení mikrocirkulace náboru nebo snížená vazodilatační kapacitu . Upregulace apoptózy myocytů v RV přetíženém tlakem také pravděpodobně přispívá k progresivní dysfunkci RV ., Mitochondriální oxidu dusnatého (mtNOS), je upregulated v zbytnělé RV myokardu a je částečně zvrátit zacházení s PDE5A inhibitory, sildenafil . Tyto nálezy jsou v souladu s předchozí studií, které prokazují zvýšení PDE5 výraz , mitochondriální membránový potenciál , a vychytávání glukózy v RV tkáně u pacientů s PAH a může představovat neobvyklý cíl pro RV-specifické terapeutické intervence .
u pacientů s PAH byla pozorována regionální heterogenita remodelace RV a dysfunkce ., Hypertrofie je největší v odtokovém traktu RV a horší u pacientů s dekompenzovanou funkcí RV (Obrázek 1). Regionální zesílení stěny, jako opatření regionálních funkcí, je výrazně snížena v výtokový trakt (infundibulum) pacientů, bez ohledu na to, RV, funkční stav, s odpovídající zvýšenou zeď napětí v tomto regionu., První zprávy z naší skupiny se domnívají, že změny v regionální RV struktury a funkce, zejména v odlivu traktu, předchází zjevné hemodynamické RV dekompenzace, v tom, že pacienti s méně závažným RV selhání selektivní odliv cest, hypertrofie, vzhledem k tomu, že u pacientů s těžkou RV poruchy generalizované hypertrofie RV., Tyto výsledky musí být potvrzeny prospektivně v kohorty pacientů, u nichž nedošlo k progresi onemocnění lze sledovat v průběhu času a ošetření, ale tento asymetrický hypertrofická odpověď je v souladu s dřívější studii, která zjistila, větší zkrácení vláken výtokové ve srovnání s RV sinus regionu a sekvenční časování kontrakce v obou regionech ., Hypertrofie a dysfunkce v výtokový trakt může být časnou známkou RV hrozící RV selhání a naznačuje, že lepší pochopení toho, RV přestavby na regionální úrovni mohou výrazně obohatit naše znalosti RV reakci na onemocnění.
(a)
(b)
(a)
(b)
Regionální heterogenita RV remodelace a dysfunkce u pacientů s plicní hypertenzí., Pacienti byli rozděleni do jedné ze tří skupin na základě hemodynamických parametrů: Normální (normální plicní tepny tlak, definována jako střední tlak PA ≤25 mmHg), PH-C (PH s hemodynamicky kompenzovaný RV funkce, definované jako střední PA tlak >25 mmHg a tlaku pravé síně <10 mmHg) a PH-D (PH s hemodynamicky dekompenzované RV funkce, definována jako znamenat, PA tlak ≥25 mmHg, a RA tlaku ≥10 mmHg). (a) regionální tloušťka stěny RV v koncové diastole (ED, vyplněné symboly) a koncové systole (ES, otevřené symboly)., b) odpovídající ztluštění frakční stěny. * 𝑃<0.05 PH-c versus normální nebo PH-D versus normální; † † <0.05 PH-D versus PH-C, z.
4., Identifikace RV Dysfunkce
Určení RV dysfunkce v méně závažných stadiích, což by umožnilo dřívější zásah a potenciálně lepší dlouhodobé výsledky, byla omezena především z důvodu složité RV tří-dimenzionální geometrie, která odporuje předpokladu jednoduché elipsoid, komplex LV/přepážka interakce, a nedostatek přijímané přístupy k posouzení regionální a orgánové úrovni RV funkci. Současné markery selhání RV, které byly spojeny se špatnými výsledky, rozpoznávají pouze onemocnění v konečném stadiu. Existuje několik nedávných přístupů k lepší identifikaci dysfunkce RV.,
klinicky uznávaný zlatý standard pro identifikaci dysfunkce RV a pochopení fyziologie v přetěžovaném stavu zůstává invazivní hemodynamikou . Tlak v pravé síni, srdeční výdej a průměrný plicní arteriální tlak byly prognostickými výsledky v PAH . Měření hemodynamiky s cvičením může dále identifikovat PAH v klidu, odlišit se od diastolické dysfunkce LV a pomoci při prognóze (selhání zvýšení srdečního výdeje cvičením) ., Tlak-objem smyčky funkce RV v chronickém PAH může poskytnout další informace nad rámec standardní hemodynamiky. Například, prostacyklinu, bylo prokázáno, že zlepšení komory srdeční-cévní spojky (poměr kontraktility definované end-systolický tlak-objem vztah, Ees, k dotížení definována jako plicní arteriální elastance, což samo o sobě je poměr end-systolický tlak tepový objem; Obrázek 2) ., Tato metodika byla použita ukázat, zvýšenou kontraktilitu (end-systolický tlak-objem vztah, Ees) i přes nižší srdeční výdej a srdeční komory-cévní oddělení (nižší poměr Ees na plicní arteriální elastance, Ea) v PAU . Opatření hemodynamiky, že vzít v úvahu pulsatility plicní průtok krve dále nabízejí možnost lépe pochopit hydraulické zatížení, že RV setkání. Zvýšená tuhost cév má za následek zvýšené odrazy vln tekutin a zvýšené zatížení RV čerpadla., Zatímco plicní vaskulární rezistence (transpulmonální gradient dělený srdečním výstupem) je klinické standardní měření plicní vaskulární zátěže, poskytuje pouze informace o statické zátěži. 1/3 − 1/2 plicní zátěže (hydraulický výkon) je však způsobeno pulzující povahou průtoku krve . Zatížení v pulzujícím průtokovém systému je lépe charakterizováno vstupní impedancí. Jedna nedávná studie plicní vaskulární vstupní impedance u 49 dětských pacientů s PAH předpovídala klinické výsledky za jeden rok lepší než plicní vaskulární rezistence ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systolické části křivek tlaku RV-objem ukazující end-systolickou elastanci (Ees) a arteriální elastanci (Ea). Komorové-cévní spojky (Ees/Ea) je lepší s prostacyklinu v důsledku poklesu arteriální elastance (Ea) u psa s akutní RV selhání vyvolané přechodné plicní arterie zúžení. a) před infuzí prostacyklinu. b) po infuzi prostacyklinu. C) účinnost ventrikulárně-vaskulární vazby (Ees/Ea) na začátku, během zúžení plicní tepny (konstr.,), po uvolnění plicní tepny a během infuze prostacyklinu ve 2 dávkách (𝑛=7; hodnoty jsou prostředky + standardní chyba). #𝑃<0.05 ve srovnání s výchozí hodnotou; §𝑃<0.05 ve srovnání s vydání, adaptovaný od .
echokardiografie je standardní klinická metoda pro hodnocení RV v PAH. Má, jako jeho hlavní výhoda, jeho neinvazivní povaha umožňující sekvenční studie v průběhu času a dobrou vizualizaci hlavních RV struktur a funkcí dynamickým způsobem., I když echokardiografické hodnocení plicního arteriálního tlaku mohou být vyrobeny z trikuspidální regurgitant jet, rozhodnutí o léčbě na základě PAH hemodynamiky musí být potvrzena invazivně. Navíc, schopnost odhadu plicní tepny tlak z trikuspidální regurgitant jet je docela užitečné, i když pro rozhodnutí o léčbě PAH hemodynamiky musí být potvrzena invazivně., Frakční oblast změny (FAC), jako náhradní ejekční frakce, je vypočtena na základě analýzy rozdílu v průřezu RV v systoly a diastoly a má prognostickou hodnotu v malých studiích, stejně jako RV rozšíření, trikuspidální blití, perikardiální výpotek, a Tei (myocardial performance index). Novější techniky zahrnují tkáňové Dopplerovské zobrazování (TDI) a sledování skvrn. Špičkový systolický kmen RV volné stěny TDI je snížen u pacientů s PH a toto opatření koreluje s transpulmonálním gradientem, plicní vaskulární rezistencí a srdečním indexem ., Bylo zjištěno, že systolický kmen RV free wall peak klesá s PH a dále klesá s dekompenzací RV . TDI RV také prokázala dobrou korelaci se srdeční magnetickou rezonancí (CMR) odvozenou ejekční frakcí RV . Sledování skvrn bylo také použito ke kvantifikaci kmenu myokardu RV a může být cennou metodou pro detekci preklinického onemocnění, protože detekuje drobné změny, které TDI snadno kvantifikuje., Například, speckle sledování RV vzory kmen myokardu identifikovali abnormální RV kontrakce u pacientů se systémovou sklerózou s normálními plicními tlaky, i když jiné markery, jako je trikuspidální prstencová rovina systolická exkurze, byly nezměněny od normálu . Spolehlivá metoda pro identifikaci Předklinické dysfunkce RV by byla důležitým pokrokem v zobrazování RV. Trojrozměrná echokardiografie byla validována jako metoda pro posouzení objemů RV a byla použita k vyhodnocení funkce RV ., Omezení echokardiografie zahrnují omezená akustická okna pro zobrazování složité trojrozměrné struktury RV.
CMR bylo užitečné pro anatomické posouzení RV a v poslední době také funkční hodnocení. Nedávno byly zveřejněny dvě nedávné recenze CMR v PAH . RV objem, hmotnost, a mrtvice index opatření CMR předpověděl 1-leté přežití u 64 pacientů PAH ., Měření tuhosti PA CMR (pulsatility, compliance, kapacita, roztažnost, Elastický modul a index tuhosti nezávislý na tlaku) byly hlášeny jako citlivé měřítko časného PAH . Zobrazování průtoku krve CMR bylo použito k detekci vírů průtoku krve v hlavní plicní tepně pacientů s PAH . Nicméně, mnoho, ne-li většina, opatření funkce RV CMR ještě nejsou standardizována.,
Počítačová tomografie (CT) může také být užitečné posoudit, RV strukturu a funkci vzhledem k jeho vysoké prostorové rozlišení, dostupnost a rychlé skenování časy, i když je omezeno záření a kontrastní expozice . CT byla použita k identifikaci regionálně heterogenní remodelace RV a dysfunkce u plicní hypertenze . To je v souladu se zjištěními studie CMR a echokardiografie, která zjistila větší zkrácení vláken v odtokovém traktu ve srovnání s oblastí RV sinus .
5., Léčba dysfunkce RV vyvolané přetlakem
údaje z klinických studií jsou stále poměrně omezené na účinek léčby specifické pro PAH na funkci RV, stejně jako údaje o jakékoli specifické terapii dysfunkce RV. Regrese hypertrofie RV byla pozorována po 1 roce léčby blokátorem vápníkových kanálů s vysokou dávkou . Léčba prostacyklinem byla spojena se skromnou reverzní remodelací RV, konkrétně zvrátit dilataci a sféričnost, stejně jako lepší objem zdvihu RV ., V malé retrospektivní studii vedl antagonista endotelinového receptoru bosentan ke zlepšení invazivní hemodynamiky, funkční stav, a trend zlepšení objemu zdvihu RV, ale žádná významná změna objemu RV nebo ejekční frakce . Inhibitor PDE5A sildenafil zvyšuje kontraktilitu RV u izolovaných přípravků na srdce potkanů a jednotlivých kardiomyocytů . Nejméně jedna probíhající multicentrická léčebná studie PAH (s bosentanem) v současné době vyhodnocuje odpověď RV na léčbu sériovou srdeční MRI s výsledky, které doufejme, že budou hlášeny v příštím roce .,
existuje několik jedinečných terapií v rané fázi vyšetřování, které byly hlášeny konkrétně ke zlepšení funkce RV v přetěžovaném stavu. Rostlinný extrakt zlepšil funkci RV v krysím modelu PAH s těžkým selháním RV . Tkáňové inženýrství kostních myoblast list zlepšila RV diastolické funkce, minimalizovat fibrózy a zvýšení kapilární denzity v krysím modelu PAH . Existuje navrhovaná role pro stimulaci RV jako srdeční resynchronizační terapie v PAH, protože byla pozorována dyssynchronní kontrakce RV, která koreluje se závažností onemocnění .
6., Závěr
Přestože naše znalosti o dysfunkci RV při chronickém přetížení tlakem postupují, stále existuje mnoho, co je třeba pochopit. Zvláštní pozornost by měla být věnována vlivu PAU na komory-cévní interakce a jak patofyziologických poruch v důsledku orgánové úrovni dysfunkce. Regionální hodnocení RV může poskytnout cestu pro lepší pochopení mechanismů dysfunkce RV a dřívější diagnózy, protože nehomogenní adaptace RV se zdá být časným ukazatelem hrozícího selhání RV v PAH., Důležité je, že nové terapie, které mají konkrétně zlepšit remodelaci RV a dysfunkci při chronickém přetížení tlakem, jsou velmi potřebné.
zveřejňované informace
Dr. M. a. Simon zprávy přijímání konzultační poplatky nebo sloužící na placené poradenství desky pro Gilead a přijímat honoráře za přednášky od United Therapeutics a Gilead. Dr. M. R. Pinsky nemá žádný střet zájmů.
NHLBI grants KL2 RR024154, HL073198 a HL67181. Jeho obsah je výhradně odpovědností autorů a nemusí nutně představovat oficiální názor NCRR nebo NIH., Informace o NCRR jsou k dispozici na http://www.ncrr.nih.gov/. Informace o Reinženýrství klinický výzkumný podnik lze získat z http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.