Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
PharmacodynamicsEdit
Doxepin je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, nebo serotonin–norepinefrin reuptake inhibitory (SNRI), a má další antiadrenergic, antihistaminika, antiserotonergic, a anticholinergní aktivity. Je to konkrétně antagonista receptorů histaminu H1 a H2, receptorů serotoninu 5-HT2A a 5-HT2C, α1-adrenergního receptoru a muskarinových acetylcholinových receptorů (M1–M5)., Podobně jako u jiných tricyklických antidepresiv je doxepin často předepisován jako účinná alternativa k lékům SSRI. Doxepin je také silný blokátor napěťově řízených sodíkových kanálů, a tato akce je myšlenka být zapojen v obou jeho letalita při předávkování a jeho účinnost jako analgetikum (včetně v léčbě neuropatické bolesti, a jako lokální anestetikum)., Energie doxepin, pokud jde o jeho receptor antagonismus konkrétně jsou následující:
- Extrémně silné: Histaminu H1 receptoru
- Silná: α1-adrenergní receptor 5-HT2A a muskarinové acetylcholinové receptory
- Střední: 5-HT2C a 5-HT1A receptorů
- Slabá: α2-adrenergní a D2 receptorů
na Základě jeho hodnoty IC50 pro monoaminů inhibice zpětného vychytávání, doxepin je relativně selektivní inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu, mnohem slabší účinek na serotoninový transportér., Ačkoli existuje významný účinek, který se odehrává na jednom ze specifických serotonergních vazebných míst, podtyp serotoninového receptoru 5-HT2A. Na zpětné vychytávání dopaminu má zanedbatelný vliv.
hlavní metabolit doxepin, nordoxepin (desmethyldoxepin), je farmakologicky aktivní podobně, ale vzhledem k doxepin, je mnohem více selektivní jako noradrenalinu inhibitor zpětného vychytávání., Obecně platí, že demethylovaného variant terciární amin TCAs jako nordoxepin jsou mnohem účinnější inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu, méně účinnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, a méně účinný v jejich antiadrenergic, antihistaminika, anticholinergní aktivity.
Antidepresivní dávky doxepin jsou definovány jako 25 až 300 mg/den, i když jsou obvykle vyšší než 75 mg/den., Antihistaminika dávky, včetně pro dermatologické použití, a jako sedativa/hypnotika pro nespavost, jsou považovány za 3 až 25 mg, ačkoli vyšší dávky mezi 25 a 50 mg a v některých případech dokonce až do 150 mg byly použity k léčbě nespavosti. Při nízkých dávkách pod 25 mg je doxepin čistým antihistaminikem a má více sedativního účinku. Při antidepresivních dávkách vyšších než 75 mg je doxepin více stimulující antiadrenergními, antiserotonergními a anticholinergními účinky a tyto aktivity přispívají k jeho vedlejším účinkům.,
Doxepin je směs (E) A (Z) stereoizomerů s přibližným poměrem 85:15. Když byl doxepin vyvinut, nebylo vynaloženo žádné úsilí na oddělení nebo vyvážení směsi po jeho syntéze, což vedlo k asymetrickému poměru. (Z)-Doxepin je aktivnější jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu než (E) – doxepin. Selektivita doxepin pro inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu než serotoninu, je pravděpodobné, že vzhledem k 85% přítomnost (E)-doxepin ve směsi., Většina ostatních terciární amin Tca, jako amitriptylin a imipramin nevykazují E-Z-izomerie, nebo jako směs asymetrie a jsou poměrně vyrovnanější inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu.
jako hypnotiedit
Doxepin je vysoce účinný antihistaminikum, přičemž to je jeho nejsilnější aktivita. Ve skutečnosti, doxepin byl řekl, aby byl největší nebo nejsilnější H1 receptorů k dispozici, se jedna studie zjištění in vitro, Ki 0,17 nM., To je nejvíce silný a selektivní H1 receptorů z Tca (i když tetracyklická antidepresiva (TeCA) mirtazapin je o něco silnější), a další sedativní antihistaminika, například over-the-counter difenhydramin (Ki = 16 nM) a doxylamine (Ki = 42 nM), vykazují mnohem nižší afinity pro tento receptor ve srovnání. Afinita doxepin k H1 receptoru je mnohem větší, než jeho afinita pro ostatní weby, a 10 – až 100-krát vyšší dávky jsou potřebné pro antidepresivní účinky., V souladu, i když to je často popisován jako „špinavé drogy“ vzhledem k jeho vysoce promiskuitní závazné profil, doxepin působí jako vysoce selektivní antagonista H1 receptorů při velmi nízkých dávkách (méně než 10 mg; obvykle 3 až 6 mg). Na tyto dávky, a to zejména žádné klinicky relevantní anticholinergní účinky jako sucho v ústech nebo kognitivní/zhoršení paměti, na rozdíl od většiny ostatních sedativní antihistaminika, a stejně tak nemá žádný vliv na jiné receptory, jako jsou adrenergní a serotoninu receptory.,
antagonismus H1 receptoru doxepinu je zodpovědný za jeho hypnotické účinky a jeho účinnost při léčbě nespavosti při nízkých dávkách. Výskyt nežádoucích účinků s doxepin a jeho bezpečnost při těchto dávkách byl podobný jako u placeba v klinických studiích; nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy a somnolence/sedace, jak to s incidencí nižší než 5%. Jiné nežádoucí účinky někdy spojené s antihistaminiky, včetně denní sedace, zvýšené chuti k jídlu a zvýšení tělesné hmotnosti, nebyly pozorovány., Klinické důkazy H1 receptorů a Tca pro léčbu nespavosti ukazuje, smíšené účinnost a je omezena v jeho kvalita v důsledku slabé stránky malé velikosti vzorku a chudé generalizability. Doxepin je však jedinečnou a pozoruhodnou výjimkou; byl dobře studován při léčbě nespavosti a vykazuje konzistentní přínosy s vynikající snášenlivostí a bezpečností. Kromě difenhydramin a doxylamine, které mají historický schválení jako hypnotika, doxepin je pouze H1 receptorů, který je speciálně schválena pro léčbu nespavosti ve Spojených Státech.,
velikost účinku velmi nízkodávkového doxepinu při léčbě nespavosti se pohybuje od malých po střední. Patří sem subjektivní a objektivní opatření údržby spánku, trvání spánku a účinnosti spánku. Naopak velmi nízká dávka doxepinu vykazuje relativně slabé účinky na zahájení spánku a v tomto opatření se významně neodděluje od placeba. To je na rozdíl od benzodiazepinů a nonbenzodiazepinových (z-drogových) hypnotik, které jsou navíc účinné při zlepšování latence nástupu spánku., Je však také na rozdíl od vyšších dávek doxepinu (50 až 300 mg/den), u nichž bylo zjištěno, že významně snižují latenci při nástupu spánku. Pozitivní vztah dávka–odezva na spánek opatření bylo pozorováno u dávky doxepin mezi 1 a 6 mg v klinických studiích, vzhledem k tomu, že výskyt nežádoucích účinků zůstala konstantní v tomto rozmezí dávek v obou mladých a starších dospělých. Zdálo se však, že výskyt nežádoucích účinků se zvyšuje s delší dobou léčby., Bylo zjištěno, že dávka doxepinu až 1 mg/den významně zlepšila většinu hodnocených opatření spánku, ale na rozdíl od dávek 3 a 6 mg/den nebyla schopna zlepšit dobu probuzení během spánku. To, spolu s větší efekt velikosti s vyšší dávky, byl pravděpodobně základem pro schválení 3 a 6 mg dávky doxepin pro nespavost a ne dávku 1 mg.
při velmi nízkých dávkách doxepin nevykazoval přerušení nebo abstinenční účinky ani rebound insomnia. V klinických studiích trvajících až 12 týdnů byla prokázána trvalá účinnost bez zjevné tolerance., To se zdá být v kontrastu k více než-the-counter antihistaminika, jako je difenhydramin a doxylamine a všechny ostatní první generace antihistaminika, které jsou spojeny s rychlý rozvoj tolerance a závislosti (den 3 nebo 4 kontinuální dávkování) a ztráta hypnotického účinnost. Z tohoto důvodu se na rozdíl od doxepinu nedoporučují pro chronickou léčbu nespavosti a doporučují se pouze pro krátkodobou léčbu (tj., Není zcela jasné, proč doxepin a první generace antihistaminika jsou odlišné v tomto ohledu, ale to bylo navrhl, že to může mít co do činění s nedostatečnou selektivitu k H1 receptoru druhé nebo mohou mít co do činění s užíváním optimální dávky. Na rozdíl od velmi nízké dávky doxepin, většina první generace antihistaminika také označeny anticholinergní aktivitu, stejně jako související nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech, zácpa, retence moči, zmatenost., To platí zejména u starších lidí a antihistaminika se souběžnými anticholinergními účinky se nedoporučují u dospělých starších 65 let. Anticholinergní aktivita může zejména interferovat s účinky blokády receptoru H1 podporujícími spánek.
Antagonismus H1, 5-HT2A, 5-HT2C, a α1-adrenergní receptory, předpokládá se, že mají spát-podpora účinky a být zodpovědný za sedativní účinky Tca včetně těch, doxepin., Přestože je doxepin selektivní pro H1 receptor v dávkách nižších než 25 mg, blokáda serotoninových a adrenergních receptorů může být také zapojena do hypnotických účinků doxepinu ve vyšších dávkách. Nicméně, na rozdíl od velmi nízkých dávkách doxepin, rebound insomnie a denní sedace jsou výrazně častější než placebo při mírných dávkách (25 až 50 mg/den) léku. Kromě toho jedna studie zjistila, že ačkoli takové dávky doxepinu zpočátku zlepšily spánková opatření, většina výhod byla ztracena při chronické léčbě (o 4 týdny)., Vzhledem k omezeným údajům je však zapotřebí více výzkumu potenciální tolerance a abstinenčních účinků mírných dávek doxepinu. Na tyto dávky doxepin, sucho v ústech, anticholinergický účinek, bylo časté (71%), a jiné nežádoucí účinky, jako jsou bolesti hlavy (25%), zvýšená chuť k jídlu (21%) a závratě (21%) byly také často pozorovány, i když tyto nežádoucí účinky byly zejména výrazně častější než u placeba ve studii v úvahu., V každém případě jsou společně vyšší dávky doxepinu než velmi nízké dávky spojeny se zvýšenou mírou vedlejších účinků a zjevnou ztrátou hypnotické účinnosti při chronické léčbě.
Doxepin v dávce 25 mg/den po dobu 3 týdnů bylo zjištěno snížení hladiny kortizolu o 16% u dospělých s chronickou nespavost a zvýšit produkci melatoninu o 26% u zdravých dobrovolníků., U jedinců s neuroendokrinní dysregulace v podobě nočního melatoninu nedostatek pravděpodobně v důsledku chronické nespavosti, velmi nízké dávky doxepin bylo zjištěno, že obnovení hladiny melatoninu na téměř normální hodnoty po 3 týdnech léčby. Tato zjištění naznačují, že normalizace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a cirkadiánního cyklu spánku a bdění může být zapojena do příznivých účinků doxepinu na spánek a nespavost.,
CYP2D6 inhibitionEdit
Doxepin byl identifikován jako inhibitor CYP2D6 in vivo ve studii lidských pacientů léčených 75-250 mg/den pro deprese. Zatímco významně změnil metabolické poměry pro spartein a jeho metabolity,doxepin nepřevedl žádného z pacientů na jiný fenotyp metabolizátoru (např. Nicméně inhibice CYP2D6 doxepinem by mohla mít klinický význam.,
PharmacokineticsEdit
AbsorptionEdit
Doxepin je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu, ale mezi 55. a 87% podléhá first-pass metabolismu v játrech, což má za následek průměrná perorální biologická dostupnost přibližně 29%. Po jedné velmi nízké dávce 6 mg, maximální plazmatické hladiny doxepin jsou 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) ve 3 hodiny bez jídla a 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L), v 6 hodin s jídlem. Plazmatické koncentrace doxepinu s antidepresivními dávkami jsou mnohem vyšší, v rozmezí 50 až 250 ng/mL (180 až 900 nmol/L)., Hladiny léčiva v oblasti pod křivkou se významně zvyšují, když se užívají s jídlem.
DistributionEdit
Doxepin je široce distribuován po celém těle a je přibližně 80% plazmatické bílkoviny, zejména na albumin a α1-kyselý glykoprotein.
Metabolizmedit
Doxepin je extenzivně metabolizován játry oxidací a n-demethylací. Jeho metabolismus je vysoce stereoselektivní., Na základě in vitro výzkumu, hlavních enzymů podílejících se na metabolismu doxepin jsou enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9 a CYP3A4 se také podílejí v menší míře. Na hlavní aktivní metabolit doxepin, nordoxepin, je tvořena převážně CYP2C19 (>50% příspěvku), zatímco CYP1A2 a CYP2C9 se podílí v menší míře, a CYP2D6 a CYP3A4 nejsou zapojeny. Jak doxepin, tak nordoxepin jsou hydroxylovány hlavně CYP2D6 a doxepin i nordoxepin jsou také transformovány na glukuronidové konjugáty., Eliminační poločas doxepinu je asi 15-18 hodin, zatímco poločas nordoxepinu je přibližně 28-31 hodin. Až 10% Kavkazské jedinci vykazují podstatně sníží metabolismus doxepin, který může mít za následek až 8-násobné zvýšení plazmatické koncentrace léčiva ve srovnání s normální.
Nordoxepin je směs (E) A (Z) stereoizomerů podobně jako doxepin., Vzhledem k tomu, že farmaceutické doxepin je dodáván v přibližně 85:15 poměr směsi (E)- a (Z)-stereoizomery a plazmatické koncentrace doxepin zůstávají přibližně stejné, jako je tento poměr s léčbou, plazmatické hladiny (E)- a (Z)-stereoisomerů nordoxepin, vzhledem k stereoselektivní metabolismus doxepin prostřednictvím enzymů cytochromu P450, je přibližně 1:1.
EliminationEdit
Doxepin je vylučován zejména močí převážně ve formě glukuronidových konjugátů, méně než 3% dávky se vylučuje v nezměněné podobě jako doxepin nebo nordoxepin.,
PharmacogeneticsEdit
Od doxepin je především metabolizován prostřednictvím CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19, genetické varianty v genech kódujících tyto enzymy mohou mít vliv na jeho metabolismus, což vede ke změnám v koncentraci léčiva v těle. Zvýšené koncentrace doxepin může zvýšit riziko nežádoucích účinků, včetně anticholinergní a nervového systému nežádoucí účinky, zatímco snížená koncentrace může snížit účinnost léku.,
jedinci mohou být roztříděni do různých typů metabolizátorů cytochromu P450 v závislosti na genetických variacích, které nesou. Tyto typy metabolizátorů zahrnují chudé, středně pokročilé, rozsáhlé a ultrapidové metabolizátory. Většina lidí jsou rozsáhlé metabolizátory, a mají „normální“ metabolismus doxepinu. Chudí a střední metabolismem mají sníženou metabolismu léku ve srovnání s rozsáhlým metabolismem; pacienti s těmito typy metabolismu může zvýšit pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků., Ultrarapid metabolismem rozebrat doxepin mnohem rychleji, než extenzivní metabolizéři; pacienti s tímto metabolismu typ může mít větší šance na zažívá farmakologické selhání.
studie hodnotí metabolismus jedné 75 mg perorální dávky doxepin u zdravých dobrovolníků s genetickým polymorfizmem v CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 enzymy. V CYP2D6 rozsáhlé, střední a chudé metabolismem, průměr clearance (E)-doxepin byli 406, 247, a 127 L/hodinu, respektive (~3-násobný rozdíl mezi rozsáhlé a chudé)., Kromě toho, biologická dostupnost (E)-doxepin byl asi 2-krát nižší v rozsáhlé vzhledem k chudé metabolismem CYP2D6, což ukazuje na významnou úlohu CYP2D6 v first-pass metabolismus (E)-doxepin. Clearance (E)-doxepinu u pomalých metabolizátorů CYP2C9 byla také významně snížena při 238 L/hod. CYP2C19 byl zapojen v metabolismu (Z)-doxepin, s clearance 191 L/hodinu v CYP2C19 rozsáhlým metabolismem a 73 L/hodinu v chudých metabolismem (~2.5-násobný rozdíl)., Plocha pod křivkou (0-48 h) úrovně nordoxepin byly závislé na genotypu CYP2D6 s střední hodnoty 1,28, 1.35, a 5.28 nM•L/hod. v CYP2D6 rozsáhlé, střední a chudé metabolismem, respektive (~4-násobný rozdíl mezi rozsáhlé a chudé). Dohromady, doxepin metabolismus se zdá být vysoce stereoselektivní a CYP2D6 genotyp má významný vliv na farmakokinetiku (E)-doxepin., Navíc, CYP2D6 chudé metabolismem, stejně jako u pacientů užívajících silné inhibitory CYP2D6 (což může potenciálně převést CYP2D6 rozsáhlé metabolismu do chudé metabolismu), může být zvýšené riziko nežádoucích účinků doxepin vzhledem k jejich pomalejší clearance léku.
Další studie hodnotila doxepin a nordoxepin metabolismus CYP2D6 ultra-rychlé, rozsáhlé, a chudí metabolismem po jedné 75 mg perorální dávce. Zjistili až více než 10násobnou změnu celkové expozice doxepinu a nordoxepinu mezi různými skupinami., Vědci se domnívají, že za účelem dosažení ekvivalentní expozice, na základě průměrné dávky o 100%, dávkování doxepin může být upravena na 250% v ultra-rychlým metabolismem, 150% v extenzivní metabolizéři, 50% ve střední metabolismem, a 30% v chudých metabolismem.