s Marilyn Monroe v Bus Stop (1956)
Don Murray v roli Beauregard „Beau“ Decker v Bus Stop (1956) označil jeho filmový debut. Hrál po boku Marilyn Monroe, která hrála Cherie, předmět jeho touhy. Jeho výkon jako nevinný kovboj, který je odhodlán získat Zlato byl dobře přijat, a byl nominován na cenu BAFTA za nejslibnější Nováček a na Cenu Akademie za Nejlepší vedlejší Herec.,
v roce 1957 hrál jako rezervovaný, ženatý účetní Charlie Sampson v Bachelor Party. Ve stejném roce hrál v jedné ze svých nejúspěšnějších rolí, v Johnny Pope v dramatu Hatful of Rain. Navzdory záměru režiséra Freda Zinnemanna napsatpřestat herce jako komického bratra Pola, Murray trval na tom, aby hrál hlavní roli. Ztvárnil tak Johnnyho Popea, korejského válečného veterána závislého na morfinu. Film byl jedním z prvních, který ukázal účinky zneužívání drog na závislé a osoby kolem něj.,
On hrál jako vydírání senátora Spojených Států v Radit & Souhlas (1961), filmová verze Pulitzerovu Cenu-vyhrávat román Allen Drury. Film režíroval Otto Preminger a obsadil Murrayho na rozdíl od Henryho fondy a Charlese Laughtona. Hrál také se Stevem McQueenem ve filmu Baby The Rain Must Fall (1965) a hrál guvernéra nenávidícího opice Breck v dobytí planety opic (1972).
v roce 1976 hrál Murray ve filmu Deadly Hero., Kromě herectví režíroval Murray film založený na knize kříž a Switchblade (1970) v hlavní roli Pat Boone a Erik Estrada.
s Eva Marie Saint v Klobouk Deštěm (1957)
Murray hrál s Otis Young v průlomovou ABC západní televizní seriál Outcasts (1968-1969) představovat interracial bounty hunter týmu v post-Americká Občanská Válka Západ.
v roce 1979 hrál jako Sid Fairgate na dlouho běžícím hlavním vysílacím čase soap opera Knots Landing., V roce 1980 také napsal dva díly programu. V roce 1981 se Murray rozhodl opustit sérii po dvou sezónách, aby se soustředil na jiné projekty, ale některé zdroje říkají, že zanechal spor o plat. Smrt postavy byla v té době pozoruhodná, protože bylo považováno za vzácné zabít hvězdnou postavu. Smrt přišla ve druhé epizodě třetí sezóny, po cliffhangeru druhé sezóny, ve kterém se Sidovo auto staralo z útesu., Aby se diváci pochyb o tom, že postava skutečně zemřela, Murray byl uveden v úvěrové pořadí pro sezónu tři; ve skutečnosti, tři sezony ukázal, že Fairgate přežil skok z útesu (tak dočasně uklidnit diváky), ale zemřel krátce poté v nemocnici. Ačkoli se poté od série účinně distancoval, Murray později přispěl segmentem rozhovoru pro přistání uzlů: společně opět speciální setkání vyrobené v roce 2005.